ÍslenskaenEnglish

Aðilar að Skemmunni

Leit eftir:


LokaverkefniHáskóli Íslands>Heilbrigðisvísindasvið>Meistaraprófsritgerðir>

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/13142

Titlar
  • en

    LINGO1 and clinical characteristics of essential tremor

  • LINGO1 og einkenni eðlislægs handskjálfta

Útgáfa
September 2012
Útdrættir
  • en

    This thesis reports on the first genome wide association study (GWAS) for genetic variants conferring risk for essential tremor (ET). It shows that the single nucleotide polymorphism (SNP) rs9652490 in intron 3 of LINGO1, a gene important in regulating axon regeneration and oligodendrocyte maturation, is associated with essential tremor (ET). It furthermore explores the effect of the variant on a range of clinical characteristics related to essential tremor.
    A marker in LINGO1 was identified through a GWAS approach, showing genome wide significant association with essential tremor, with an odds ratio (OR) of 1.55 and P-value (P) of 1.2x10^(-9). When the discovery dataset was excluded and the analysis done on only the follow-up material, the odds ratio was 1.44, with a P-value of 0.001.
    To further clarify the role of LINGO1 in the aetiology of ET, this study also looked at the effect of the SNP rs9652490 on a range of ET characteristics: sex, age at onset, presence or absence of family history and head tremor, response to propranolol medication and alcohol, and the outcome of finger-nose and spirography tests (Archimedes spirals).
    ET subjects with information on clinical characteristics from four countries, Iceland (N = 230), Germany (N = 225), USA (N = 111) and Austria (N = 81) were genotyped for marker rs9652490. Controls from the same populations were also genotyped for marker rs9652490 (N = 32,811; 333; 387; and 241, respectively).
    The ET individuals were divided into four groups depending on the age at onset: early onset (0-19 years old, N = 220), intermediate onset (20-39 years old, N = 158), late onset (40-59 years old, N = 158) and very late onset (60 years or older, N = 107). All four groups showed significant association of rs9652490 to ET, and the odds ratio was not significantly different in the four age groups. Thus, rs9652490 confers risk of ET for all ages of onset.
    There was significant association of allele G of rs9652490 to ET irrespective of presence or absence of family history (ORs 1.74 and 1.36, P-values 1.0x10^(-10) and 0.0057, respectively), presence or absence of head tremor (ORs 1.68 and 1.62, P-values 0.00048 and 0.00011, respectively), and irrespective of whether alcohol response reduced the tremors or not (ORs 1.85 and 1.49, P-values 8.2x10^(-8) and 0.012, respectively). While the association of allele G of rs9652490 is stronger for those who respond positively to medication with propranolol than for those who do not (ORs 1.94 and 1.17, P-values 0.00076 and 0.49, respectively), the difference between the two groups was not significant. There was also significant association of allele G of rs9652490 to ET irrespective of whether patients scored as having a severe/moderate tremor or mild/no tremor, both on finger nose tests (ORs 2.03 and 1.54, P-values 1.3x10^(-8) and 0.0047, for severe/moderate and mild/negative, respectively) and spirography tests (ORs 1.90 and 1.41, P-values 2.6x10^(-8) and 0.016, for severe/moderate and mild/negative, respectively).
    The LINGO1 variant does not confer significantly greater risk to any particular clinical characteristic of ET. Thus, it is possible that other variants, conferring greater risk of ET, contribute more to the distinct characteristics. Allele G on marker rs962490 may therefore confer its risk by exacerbating the risk of ET in combination with other markers that dictate which characteristics of ET each subject may develop.

  • Ritgerðin lýsir sambandsrannsókn sem spannaði erfðamengið (genome wide association study, GWAS) í leit að erfðabreytileika sem eykur líkurnar á eðlislægum handskjálfta (essential tremor, ET). Í rannsókninni, sem er fyrsta GWAS rannsóknin á eðlislægum handskjálfta á heimsvísu, er sýnt fram á að allel G í einkirnisbreytileikanum (single nucleotide polymorphism, SNP) rs9652490 í innröð 3 í geninu LINGO1 er í sambandi við hættuna á að fá handskjálfta. LINGO1 er gen sem m.a. tekur þátt í stjórnun uppbyggingar á taugasímum og þroskun oligodendrocyta. Einnig eru í ritgerðinni metin áhrif breytileikans á ýmis einkenni handskjálfta.
    Í sambandsrannsókn fannst erfðamark í LINGO1 sem stóð í erfðamengismarktæku (genome wide significant) sambandi við eðlislægan handskjálfta með áhættuhlutfall (odds ratio, OR) upp á 1.55 og P-gildið (P) 1.2x10^(-9). Þegar upphaflega sýnasafnið var útilokað frá rannsókninni og hún endurtekin eingöngu með viðbótarefniviði var sambandið enn marktækt (OR = 1.44; P = 0.001).
    Til að varpa frekara ljósi á orsakasamband LINGO1 við handskjálfta var einnig litið á áhrif erfðamarksins rs9652490 á ýmis einkenni handskjálfta: kyn, aldur við fyrstu einkenni, fjölskyldusögu, höfuðskjálfta, svörun við propranolol lyfjagjöf og inntöku áfengis, auk niðurstaðna fingur-nef-prófa og spíralteiknunar-prófa (Arkímedesarspíralar).
    Arfgerð fyrir erfðamarkið rs9652490 var greind í einstaklingum sem höfðu eðlislægan handskjálfta og viðbótarupplýsingar um einkenni hans, frá fjórum löndum (fjöldi einstaklinga með arfgerðargreiningu í sviga): Íslandi (451), Þýskalandi (282), Bandaríkjunum (135) og Austurríki (123). Einnig var arfgerð viðmiðunareinstaklinga úr sömu þýðum greind fyrir rs9652490 (N = 32.811, 333, 387 og 241, í sömu röð og áður).
    Einstaklingum með eðlislægan handskjálfta var skipt í fjóra hópa eftir aldri við upphaf einkenna: snemmbúið upphaf einkenna (early onset: 0-19 ára, N = 220), miðaldursbúið upphaf (intermediate onset: 20-39 ára, N = 158), síðbúið upphaf (late onset: 40-59 ára, N = 158) og mjög síðbúið upphaf einkenna (very late onset: 60 ára eða eldri, N = 107). Í öllum hópum var marktækt samband milli rs9652490 og eðlislægs handskjálfta, og munurinn á áhættuhlutfallinu milli hópa var ekki marktækur. Þetta bendir til að rs9652490 miðli áhættu á upphafi einkenna eðlislægs handskjálfta á öllum aldursskeiðum.
    Marktækt samband var á milli allels G í rs9652490 og eðlislægs handskjálfta, óháð því hvort fjölskyldusaga var til staðar (OR = 1.74, P = 1.0x10^(-10)) eða ekki (OR 1.36, P = 0.0057); hvort sjúklingur var með höfuðskjálfta (OR = 1.68, P = 0.00048) eða ekki (OR = 1.62, P = 0.00011); og því hvort alkóhól dró úr skjálftanum (OR = 1.85, P = 8.2x10^(-8)) eða ekki (OR = 1.49, P = 0.012). Sambandið milli allels G í rs9652490 og eðlislægs handskjálfta var mun sterkara í hópi þeirra sem svöruðu lyfjagjöf með propranololi (OR = 1.17, P = 0.00076) en meðal þeirra sem gerðu það ekki (OR = 1.17, P = 0.49), en munurinn á hópunum var þó ekki marktækur. Einnig var marktækt samband milli allels G í rs9652490 og eðlislægs handskjálfta, óháð því hvort sjúklingar þóttu hafa mjög mikinn/frekar mikinn skjálfta eða lítinn/engan skjálfta, bæði á fingur-nef-prófum (OR = 2.03 og P = 1.3x10^(-8) fyrir mjög mikinn/frekar mikinn skjálfta; OR = 1.54 og P = 0.0047 fyrir lítinn/engan skjálfta) og spíralprófum (OR = 1.90 og P = 2.6x10^(-8) fyrir mjög mikinn/frekar mikinn skjálfta; OR = 1.41 og P = 0.016 fyrir lítinn/engan skjálfta).
    Breytileikinn í LINGO1 eykur ekki áhættuna á neinum sérstökum einkennum eðlislægs handskjálfta umfram önnur. Það getur verið að annar erfðabreytileiki leggi meira til þróunar tiltekinna einkenna. Því má vera að allel G í erfðamarkinu rs9652490 miðli áhættunni með því að ýta undir hættu á eðlislægum handskjálfta í samspili við erfðamörk sem segja fyrir um hvaða einkennum eðlislægs handskjálfta hverjum einstaklingi fyrir sig er hætt við að þróa með sér.

Birting
20.9.2012


Skrár
NafnRaðanlegtStærðRaðanlegtAðgangurRaðanlegtLýsingRaðanlegtSkráartegund
HjorvarPetursson.pdf1,59MBOpinn Heildartexti PDF Skoða/Opna