is Íslenska en English

Lokaverkefni (Meistara)

Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/15094

Titill: 
  • Leit að áhrifastökkbreytingum í genum á völdum svæðum á litningum 2p, 6q og 14q í fjölskyldu með háa tíðni brjóstakrabbameins
  • Titill er á ensku A search for novel genes on chromosomes 2p, 6q and 14q in an Icelandic high-risk breast cancer family
Námsstig: 
  • Meistara
Útdráttur: 
  • Um það bil 5-10% greindra einstaklinga með brjóstakrabbamein tilheyra fjölskyldum með háa tíðni meinsins. Um helmingur fjölskyldnanna er án tengsla við stökkbreytingar í þekktum krabbameinsgenum á borð við BRCA1 og BRCA2 og kallast BRCAx-fjölskyldur. Í undanfara þessa verkefnis var sýnt fram á tengsl svæða á litningum 2p, 6q og 14q við brjóstakrabbamein í einni íslenskri BRCAx-fjölskyldu (70234). Í heildina eru 554 gen innan svæðanna þriggja en í þessu verkefni, skilgreint sem fyrsti hluti rannsóknarinnar, var ákveðið að raðgreina 274 gen. Markmið verkefnisins var að finna stökkbreytingar í einhverjum þessara gena sem teldust líklegar til þess að valda aukinni hættu á myndun brjóstakrabbameins.
    Roche 454 raðgreiningarniðurstöður fjögurra sýna úr meðlimum 70234 mynduðu grunn verkefnisins. Kímlínubreytileikar sem voru sameiginlegir með sýnunum fjórum voru teknir fyrir og lagt var mat á hvaða breytileikar væru líklegastir til þess að hafa áhrif á virkni þeirra gena sem báru þá. Fyrst var horft til breytinga af þremur gerðum; breytinga sem valda hliðrun á lesramma, þeirra sem kalla fram ótímabæran stöðvunartákna og splæsibreytinga. Því næst var horft til próteinkóðandi basabreytinga sem leiða til amínósýruskipta. SIFT og polyphen2 voru notuð til þess að leggja mat á mögulega skaðsemi slíkra breytinga. Að lokum voru breytingar á öðrum svæðum skoðaðar. Kandídatbreytingar voru skimaðar í óvöldum sjúklingahópi og viðmiðunarhópi og einnig í völdum fjölskylduefnivið. Kíkvaðratpróf var notað til þess að leggja mat á hvort tölfræðilega marktækur munur væri á samsætutíðni milli hópa.
    Heildarfjöldi sameiginlegra kímlínu breytileika var 1540. Þar af voru 146 breytileikar staðsettir á próteinkóðandi svæðum. Skimað var fyrir fjórum próteinkóðandi breytileikum og tveimur utan slíkra svæða, þar af einni splæsibreytingu. Ekki reyndist vera tölfræðilega marktækur munur á samsætutíðni þessara breytinga milli hópa.
    Engar stökkbreytingar fundust sem líklegar eru til þess að skýra aukna tilhneigingu til myndunar brjóstakrabbameins í fjölskyldu 70234. Næsta skref er að raðgreina þau 280 gen innan svæðanna þriggja sem ekki voru raðgreind í þessum fyrsta hluta rannsóknarinnar.

  • Útdráttur er á ensku

    It has been estimated that approximately 5-10% of breast cancer cases arise within high-risk hereditary breast cancer families. A little less than half of these familial cases have not shown linkage to pathogenic mutations within known cancer genes such as BRCA1 and BRCA2. Those families are generally referred to as BRCAx families. In a previous genome wide search for breast cancer linkage, performed at our laboratory, three highly suggestive signals were found at chromosomes 2p, 6q and 14q in one Icelandic BRCAx family (70234). There are a total of 554 genes to be found within the three regions combined. However, this project, defined as the first phase of a sequencing study on family 70234, revolved around the sequencing of 274 out of those 554 genes. The aim of the project was to identify pathogenic mutations in one or more of these genes in family 70234.
    Resequencing data, obtained via the Roche 454 sequencing platform, from four samples from family 70234 was the base of this project. Germline variants that were shared across all four samples were identified and evaluated for their possible pathogenicity. Firstly, all frameshift, nonsense and splice-site mutations among the shared variants were identified. Secondly, non-synonymous variants were identified and evaluated. SIFT and polyphen2 were used for the prediction of which non-synonymous SNPs were most likely to have a detrimental effect on the protein products of the genes harbouring them. Thirdly, shared variants within other regions of the genome were considered. Candidate variants were screened for in groups of controls and unselected breast cancer cases, as well as in a group of selected samples from other Icelandic hereditary breast cancer families. A chi-square test was used to evaluate whether there was a statistically significant difference in allele frequency between groups.
    The total number of shared germline variants identified was 1540. The number of variants within protein coding regions was 146. Four candidate protein coding variants were screened for and their allele frequency within the groups was estimated. Two non-coding variants were screened for as well, thereof one splice-site mutation. None of the candidate variants turned out to have a statistically significant difference in allele frequency when the groups were compared.
    We were not successful in identifying mutations that are likely to explain the increased breast cancer risk for members of family 70234. The next steps involve the sequencing of the 280 genes within the regions on chromosomes 2p, 6q and 14q that were not included in this phase of the study.

Samþykkt: 
  • 14.5.2013
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/15094


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
MSthesis2013.ÓskarÖrnHálfdánarson.pdf710.46 kBOpinnHeildartextiPDFSkoða/Opna