Þróun á lyfjaformi til staðbundnar notkunar á munnslímhúð: Þróun á filmum

Abstract

Þróun á lyfjaformi til staðbundnar notkunar á munnslímhúðMunnslímhúðin er orðin mjög vinsæl leið til lyfjagjafa og hentar hún fyrir staðbundna og systemíska notkun. Lyfjaleiðin kemur í veg fyrir fyrsta stigs niðurbrot í lifur, minni aukaverkanir, færri lyfjagjafir og betri meðferðarheldni hjá sjúklingum. Ákjósanlegasta lyfjaformið eru viðloðunarfilmur en þær lengja viðverutíma lyfs við munnslímhúðina og virkni þess. Doxýcýklín er oft notað við ýmsa staðbundna sjúkdóma í munni þar sem að það er matrixu metallópróteinasa (MMP) hindri en þessi prótein valda ýmsum sjúkdómum í munni.Þessi rannsókn fjallar um þróun á filmum til staðbundnar notkunar á munnslímhúð. Það var byrjað á því að finna út hvernig best væri að útbúa komplex sem innihélt doxýcýklín og ß – sýklódextrín. 3 mismunandi aðferðir, þurrblöndun, hnoðun og frostþurrkun voru prófaðar og kom frostþurrkun best út. Ákveðið var að bæta við andoxunarefni og málmjón í komplexinn til að auka enn frekar stöðugleika doxýcýklíns. Andoxunarefnið natríum metabísúlfat varð fyrir valinu og magnesíum málmjón. Til að athuga hvort að andoxunarefnið og málmjónin höfðu jákvæð áhrif á stöðugleika voru 2 mismunandi komplexar útbúnir. Fyrri komplexinn innihélt einungis doxýcýklín og ß – sýklódextrín en seinni komplexinn innihélt þar að auki andoxunarefnið og málmjónina. Komplexarnir tveir voru míkróhúðaðir með annað hvort hreinni HPMC lausn eða blöndu af HPMC lausn og Eudragit. Til viðmiðunar var hreint doxýcýklín einnig míkróhúðað með lausnunum tveimur, alls voru því 6 mismunandi komplexar míkróhúðaðir. Kítósan filmur voru útbúnar og innihéldu þær húðað doxýcýklín og til viðmiðunar voru filmur útbúnar sem innihéldu hreint doxýcýklín.Ýmsar prófanir voru framkvæmdar á filmunum, s.s. viðloðunarmælingar, bólgnunarstuðull, pH gildi og leysnihraðapróf. Filmurnar komu mjög vel út úr öllum prófunum og voru með hærra pH stig en búist var við.Þar sem að doxýcýklín er óstöðug sameind voru stöðugleikapróf framkvæmd á húðuðu doxýcýklíni og filmunum við 4°C og 25°C. Húðað doxýcýklínið var stöðugt við bæði hitastigin eftir 6 vikna prófanir en stöðugleikapróf eru ennþá í gangi. Innihaldsjöfnuður í filmunum var hinsvegar ekki til staðar og því eru stöðugleikaprófin ekki marktæk en filmurnar sem voru geymdar við 25°C voru fljótt orðnar brúnar sem bendir til þess að doxýcýklín hafi brotnað niður. Ekki þykir ljóst hvort að hitinn hafi valdið niðurbroti á doxýcýklíni eða hvort að mögulega hafi leifar af ediksýru, sem kítósan var leyst upp í, væru ennþá til staðar.

The oral mucosa has become a very popular route of administration for both local and systemic use. The route eliminates hepatic first pass effect, side effects, as well as fewer administration but it has better therapeutic efficacy in patients. The preferred formulation is an adhesion film, which prolongs the residence time of the drug on oral mucosa.Doxycycline is often used to treat variety of localized diseases in the mouth as it is matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor, but these proteins can cause a variety of mouth diseases.This study focuses on the development of films for local administration on the oral mucosa.Three different complex methods were used, freeze drying, kneading method and physical mixture, to find out which of them were the most effective. The freeze drying method showed the best complexation between doxycycline and β-cyclodextrin. Antioxidant and metal ion were added to the complex to further enhance the stability of doxycycline. The antioxidant sodium metabisulfate and magnesium metal ion were chosen. Two different complexes were prepared, the first one contained only doxycycline and β-cyclodextrin but the latter complex also contained the antioxidant and the metallic ion. Both of the complexes were microencapsulated with either pure HPMC solution or a combination of HPMC solution and Eudragit. Pure doxycycline was also microencapsulated with the two solutions for comparison purposes, in total there were 6 different complexes microencapsulated. Chitosan films were prepared containing either the coated doxycycline or pure doxycycline for comparison.Various tests were performed on the films, e.g. adhesion test, swelling test, pH value and solubility test. Films performed very well and had a higher pH level than expected.Since doxycycline is an unstable molecule, stability tests were both performed on the coated doxycycline and the films at 4°C and 25°C. The coated doxycycline was stable at both temperatures after 6 weeks of testing but the stability test is still on going. The films did not have a content uniformity and the stability tests was therefore not significant, but films stored at 25 ° C soon became brown, indicating degradation of doxycycline. It is not clear whether the degradation of doxycycline is due to the heat or whether there may have been a residue of acetic acid, that was used to dissolve chitosan.