ÍslenskaenEnglish

Aðilar að Skemmunni

Leit eftir:


LokaverkefniHáskóli Íslands>Heilbrigðisvísindasvið>Meistaraprófsritgerðir>

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/4464

Titlar
  • en

    Study on the pathogenesis of IgA nephropathy focusing on IgA1 glycosylation and the lectin pathway of the complement system

  • Rannsókn á sykrun IgA1 sameinda og komplimentræsandi lektínum í IgA nýrnameini

Útdrættir
  • IgA nýrnamein (IgAN) er algengasta form gauklabólgu í heiminum og einkennist af IgA1 innihaldandi ónæmisfléttum sem setjast í mesangialsvæði nýrnagaukla. Myndun ónæmisfléttna er rakin til gallaðrar O-tengdrar sykrunar á hjörulið IgA1 sameinda. Fyrri rannsóknir á sjúklingum með IgAN og Henoch-Schönlein Purpura (HSP), sem er skyldur sjúkdómur, gefa til kynna að komplementkerfið eigi verulegan þátt í tilurð beggja sjúkdómanna.
    Markmið þessarar rannsóknar var að kanna hvort sykrufrávik á IgA1 í IgAN tengdust óeðlilegu magni eða virkni sameinda sem þátt taka í lektínferli komplementkerfisins. Rannsóknin tók einnig til mælinga á lektínþáttum komplementkerfisins og ræsiafurð komplementþáttar C4 hjá sjúklingum með HSP.
    Tvenns konar sykrufrávik greindust á IgA1 sameindum IgAN sjúklinga: a) aukin N-asetýlgalaktósamín (GalNAc) í endastöðu, og b) aukin síalsýra sem hjúpaði afgalaktósýlerað GalNAc. Þetta samrýmist niðurstöðum fyrri rannsókna. Enginn munur fannst á magni lektínþátta, það er MBL, L-fíkolín og MASP-2, milli IgAN sjúklinga og viðmiðunarhóps. Hins vegar höfðu HSP sjúklingar hærri sermisþéttni MBL, L-fíkolín og MASP-3 borið saman við bæði IgAN sjúklinga og viðmiðunarhópinn. Mest áberandi var hækkuð þéttni af MASP-3 hjá HSP sjúklingum sem einnig höfðu tiltölulega lágt magn af C4 og C4d ræsiafurðinni. Auk lítils magns af C4 höfðu HSP sjúklingarnir aukna tíðni af C4B*Q0 arfgerðinni, en þessi aukna tíðni C4B*Q0 fannst hins vegar ekki hjá IgAN sjúklingum. Athyglisvert var að lág þéttni IgA og IgA ónæmisfléttna í sermi tengdist auknu magni af IgA1 með gallaðri galaktósýleringu. Þessu var hins vegar öfugt farið varðandi sjúklinga með IgA2 útfellingar á nýrnasneiðum; gölluð galaktósýlering hjá þeim var marktækt hærri en annarra IgAN sjúklinga.
    Þessar niðurstöður endurspegla ólíkar sjúkdómsmyndir IgAN og HSP. Þannig gæti aukið magn lektínferilsþáttanna í sjúklingum með HSP, en ekki í IgAN sjúklingum, bent til mismunandi meingerðar þessara sjúkdóma. Niðurstöðurnar útiloka hins vegar ekki þátt lektínferilsins í sjúkdómsmyndun IgAN, þar sem rannsókn á virkni þessara þátta er enn ekki lokið. Niðurstöðurnar vekja ennfremur upp spurningar um hlutverk komplimentþátta sem eru staðbundnir í nýrum eða berast til þeirra með blóði í tengslum við meingerð þessara tveggja sjúkdóma. Gölluð galaktósýlering er hér staðfest í íslenskum IgAN sjúklingum, en áhrif hennar á alvarleika sjúkdómsins þarfnast frekari skoðunar með hliðsjón af klíniskri virkni og sjúkdómshorfum.
    Þetta væri best gert með framskyggnri rannsókn þar sem athyglinni er beint að sambandi lektínþátta komplementkerfisins við klínisk einkenni og framþróun sjúkdómanna.

  • en

    IgA nephropathy (IgAN) is the most common form of primary glomerulonephritis in the world. It is characterized by IgA1 containing immune complexes that lodge in mesangial areas in the kidney glomeruli. Formation of the complexes is traced to defective glycosylation of O-linked glycans in the hinge region of the IgA1 molecule. Previous studies on IgAN and Henoch-Schönlein Purpura (HSP), which is a related disease, indicate that the complement system may play a significant role in the pathogenesis of these diseases.
    The main aim of this study was to investigate whether aberrant glycosylation of IgA1 in IgAN might associate with abnormal levels or activation of the proteins involved in the lectin pathway of the complement system. Also included in the study were measurements of lectin pathway components and a complement activation product in a cohort of the HSP patients.
    In the IgAN patients, two types of glycan divergence were observed in the IgA1 hinge region: a) increased N-acetylgalactosamine (GalNAc) in terminal position, and b) increased sialylation masking degalactosylated GalNAc. This is in accordance with the work of others. On the other hand, the levels of the lectins and associated proteins that can induce activation of the lectin pathway, namely MBL, L-ficolin and MASP-2 did not differ between the IgAN patients and controls. However, some striking differences were observed between HSP and IgAN patients regarding the proteins of the lectin pathway. Thus, the HSP patients had higher levels of MBL, L-ficolin and MASP-3 in the serum than both the IgAN patients and the controls. Most striking is a marked increase in the serum levels of the MASP-3 in the HSP patients combined with relatively low levels of the C4d activation fragment. Furthermore, the HSP patients had decreased serum levels of C4 and increased prevalence of the C4B*Q0 allele, but this was not observed in the IgAN patients. Interestingly, in the IgAN patients low levels of IgA and IgA circulating immune complexes associated with increased galactosylation defects. This association was reversed regarding IgA2 deposits on biopsy sections. Patients with IgA2 in kidney deposits had significantly higher degalactosylated IgA1 when compared to other IgAN patients.
    These results emphasize the divergent clinical manifestations of IgAN and HSP. The significantly increased levels of three lectin pathway components, together with low levels of C4, observed in the HSP patients, but not in IgAN, may indicate a major difference in the pathogenesis of these two related diseases. The findings do not exclude the involvement of the lectin pathway in the pathogenesis of IgAN as full investigation on functional activity of the components has not yet been conducted. The results also raise questions about the role of circulating versus locally produced complement components in the pathogenesis of IgAN and HSP. Defective galactosylation in the IgAN cohort, needs to be analyzed in the context of disease severity, activity and progression.
    These findings, therefore, need to be followed-up by a prospective study focusing on the relation between lectin pathway components and clinical and prognostic factors of the two diseases.

Birting
26.2.2010


Skrár
NafnRaðanlegtStærðRaðanlegtAðgangurRaðanlegtLýsingRaðanlegtSkráartegund
MSc RKolka.pdf2,21MBOpinn Heildartexti PDF Skoða/Opna