is Íslenska en English

Lokaverkefni (Doktors)

Háskóli Íslands > Verkfræði- og náttúruvísindasvið > Doktorsritgerðir - Verkfræði- og náttúruvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/20521

Titill: 
  • Titill er á ensku Integration of omics data with biochemical reaction networks
  • Samþætting lífefnafræðimælinga og efnaskiptaneta
Námsstig: 
  • Doktors
Leiðbeinandi: 
Útdráttur: 
  • Útdráttur er á ensku

    The appearance of omics data sets has contributed to the rapid development of systems biology, which seeks the understanding of complex biological systems. Constraint-based modeling is one modeling formalism applied in systems biology, which relies on genome-scale network reconstructions. Metabolic reconstructions are increasingly used to understand normal cellular and disease states, which often involves the generation of cell-line or tissue-specific metabolic models through the integration of omics data. Metabolomic data can be easily obtained. Yet, methods for the generation of condition-specific metabolic models are less well developed. In this thesis, a workflow is established for the generation of condition-specific models from extracellular metabolomic data and the human metabolic model. The analysis of the models enables the investigation of metabolic phenotypes among cancer cell line specific models, based on model predictions of ATP yield, and the robustness of the models towards environmental and genetic perturbation. The models are built through a rigid reduction of exchange reactions, which emphasizes the detected metabolite concentration changes. However, the internal pathway redundancy remains widely preserved. Integration of transcriptomic reduces the internal pathway redundancy. Hence, in a following study, two lymphoblastic leukemia cells line models are generated, combining metabolomic and transcriptomic data. The models explain distinctive concentration changes in the spent medium of the two cancer cell lines by different utilization of glycolysis and oxidative phosphorylation. Analysis further reveals the accumulation of differential gene regulation and alternative splicing events at key steps of central metabolic pathways. Metabolism is closely intertwined with other cellular processes, namely signaling pathways, which play a key role in diseases like cancer. Hence, a contextualization procedure for signaling networks was developed, opening yet another avenue for omics data analysis. This approach is demonstrated through the contextualization of the Toll-like receptor (TLR) signaling network towards a generic monocyte TLR signaling network at first, and subsequently towards an LPS activated TLR signaling network. Taken together, my work extends the scope of omics data integration within the COBRA field. The inference of internal network states from extracellular measurements, as demonstrated herein, holds great potential for personalized medicine. However, further development is needed for the interpretation of metabolomic data derived from bio-fluids. Additionally, contextualization of signaling and metabolic networks can become crucial to understand the interplay between different cellular processes that collectively give rise to complex diseases.

  • Útdráttur er á ensku

    Tilkoma mengjagagna hefur ýtt undir hraða þróun kerfislíffræði, fræðigreinar sem miðar að því að auka skilning á flóknum líffræðilegum kerfum. Meðal þeirra líkana sem eru notuð í kerfislíffræði eru skorðuð líkön af efnaskiptanetum, sem ná yfir stóran hluta af genamengjum lífvera. Líkön af efnaskiptanetum eru notuð í sífellt meiri mæli til að skilja hegðun fruma í heilbrigðu eða sjúku ástandi. Það felur oft í sér smíði sérhæfðra líkana af ákveðinni frumulínu eða vefjagerð við ákveðin skilyrði. Slík skilyrða-sérhæfð líkön má smíða með því að tvinna saman mengjagögn og almenn líkön. Utanfrumumælingar á efnaskiptaefnamengi fruma við tiltekin skilyrði má nota til að smíða sérhæfð efnaskiptalíkön. Auðvelt að nálgast slíkar mælingar, en aðferðir til að smíða líkön út frá þeim hafa hingað til ekki verið nægilega þróaðar. Þessi ritgerð mun kynna verkferli til að smíða skilyrðasérhæfð efnaskiptalíkön út frá utanfrumumælingum af efnaskiptaefnamengjum og almennu líkani af efnaskiptaneti manna. Sérhæfð líkön fyrir krabbameinsfrumulínur má nota í rannsóknum á efnaskiptasvipgerðum slíkra frumulína til að spá fyrir um ATP nýtni og næmni fyrir umhverfis- og genabreytingum. Líkönin eru smíðuð með því að fækka víxlunarefnahvörfum í samræmi við mældar breytingar á styrkleika efnaskiptaefna. Þessi fækkun ein og sér leiðir ekki til mikillar minnkunar á umfremd innri efnaskiptaferla. Minnkun á umfremd innri efnaskiptaferla fæst fram með viðbótargögnum um umritamengi frumulínanna. Í rannsókn sem hér er lýst tvinnuðum við saman gögnum um bæði efnaskiptaefnamengi og umritamengi til að smíða líkön af tveimur frumulínum úr hvítblæði í eitilfrumum. Líkönin skýra mismun á styrkbreytingum í ræktunarvökva þessarra tveggja frumulína með mismunandi notkun á sykurrofi og oxunarfosfórun. Greining okkar leiddi einnig í ljós uppsöfnun á mismunandi genastýringaratburðum og breytilegri splæsingu við lykilskref í miðlægum efnaskiptaferlum. Efnaskipti eru náið samtengd öðrum frumuferlum, sérstaklega boðefnaferlum sem leika lykilhlutverk í sjúkdómum eins og krabbameini.
    Við þróuðum því aðferð til að aðlaga boðefnanet og opnuðum þar með á enn aðra leið til að greina mengjagögn. Við sýnum þessa aðferð með því að aðlaga boðefnanet fyrir Toll-líka viðtaka (TLR net), fyrst að almennu TLR neti í einkjörnungum, svo að LPS virkjuðu TLR neti. Vinna mín í heild sinni eykur við umfang samtvinnunar mengjagagna innan kerfislíffræði. Aðferðir til að draga ályktanir um innri ástand efnaskiptaneta út frá utanfrumumælingum opna á mikla möguleika fyrir einstaklingsmiðaðar lækningar, eins og sýnt er fram á hér. Þó er þörf á frekari þróun aðferða til að túlka gögn um efnaskiptaefnamengi sem fengin eru úr lífvökva. Þar að auki getur aðlögun boðefna- og efnaskiptaneta orðið lykilatriði í að skilja samspil mismunandi frumuferla sem saman valda flóknum sjúkdómum.

Samþykkt: 
  • 8.2.2015
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/20521


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
PhD_MKA_final.pdf18.28 MBOpinnHeildartextiPDFSkoða/Opna