Lýkópódíum alkalóíðar og afleiður þeirra sem asetýlkólínesterasahindrar

Abstract

Skollafingur og lyngjafni eru dæmi um íslenskar jafnategundir sem framleiða lýkópódíum alkalóíða. Virkni nokkurra þeirra gegn ensíminu asetýlkólínesterasa (AChE) hefur verið staðfest. Efni sem hindra þetta ensím eru mikilvæg lyf gegn Alzheimerssjúkdómi. Margir af þeim alkalóíðum sem sýnt hafa virkni gegn AChE eru af lýkódín gerð, líkt og huperzin A, en alkalóíðar af lýkópódín gerð, líkt og annótín, eru nánast óvirkir gegn ensíminu, að undanskildu lýkópóserramín H. Markmið þessa verkefnis var að einangra lýkópódíum alkalóíða úr skollafingri, hlutsmíða virkar afleiður annótíns sem búið var að hanna með sameindahermun og kanna virkni þessara efna gegn AChE in vitro. Við aðgreiningu og hreinsun efna úr skollafingri var notast við háþrýstivökvaskiljun (HPLC). Afleiður af annótín voru smíðaðar með einföldum hlutsmíðum og hreinsaðar með HPLC. Bygging efnanna var svo staðfest með kjarnsegulgreiningu (NMR) og Ellman aðferð, sem mælir ljósgleypni ensímhvarfefnanna, var notuð við AChE virknimælingar.Af þeim 11 lýkópódíum alkalóíðum sem þekktir eru í skollafingri tókst að einangra og byggingarákvarða huperzin A, 6-hýdroxýhuperzin A, serratidín, lýkópódín og lýkódólín, ásamt huperzin C sem ekki hefur verið lýst úr skollafingri áður. NMR og þunnlagsgreining (TLC) bentu þó til að fleiri lýkópódíum alkalóíðar væru til staðar en ekki tókst að byggingarákvarða þá. Framkvæmdar voru fimm hlutsmíðar á annótín og unnt var að byggingarákvarða tvær afleiður, þ.e. afleiðu 2 (annótínól) og afleiðu 5. Annótínól sýndi 100falt meiri hindrun á AChE heldur en annótín og var IC50 gildi þess 7,43 M. Afleiða 5 reyndist vera óvirk en ástæða þess er líklega sú að ekki myndaðist það efni sem búist var við.Þessi mikla aukning í virkni annótínóls gegn AChE miðað við annótín er mjög áhugaverð og getur aukið skilning á sambandi byggingar og verkunar (SAR) þessara efna.