en English is Íslenska

Thesis University of Iceland > Verkfræði- og náttúruvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Verkfræði- og náttúruvísindasvið >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1946/15787

Title: 
  • Total synthesis of polyunsaturated DHA-like methoxylated ether lipid
  • is Heildar efnasmíð á fjölómettaðu DHA-líku metoxyleruðu eterlípíði
Submitted: 
  • June 2013
Abstract: 
  • Nonpolar ether lipids of 1-O-alkyl-2,3-diacyl-sn-glycerol type are major constituents of the liver oils of shark, dogfish and various other species of elasmobranch fish. Methoxyl substituted alkylglycerols of the (2’R)-1-O-(2’-methoxyalkyl)-sn-glycerol type are a very interesting subgroup of the ether lipids that possess a methoxyl group located at the 2-position of the 1-O-alkyl chain. They were discovered and isolated in the late 1970s from Greenland shark liver oil, where they account for 4% of the total amount of the glyceryl ethers, and they have been claimed to display various interesting biological activities. Some years after their discovery a fascinating docosahexaenoic acid (DHA) like methoxylated alkylglycerol, an all-cis-(2'R)-1-O-(2´-methoxy-4,7,10,13,16,19-docosahexaenyl)-sn-glycerol was found in Greenland shark liver oil.
    The work described in this thesis reveals our attempts to synthesize this fascinating DHA-like methoxylated ether lipid possessing two stereogenic centres and the omega-3 polyunsaturated methylene interrupted all-cis hexaene framework by a highly convergent synthesis. Our first attempt was based on attaching a tetrayne tail part building block to a middle part diyne building block possessing a chlorohydrin moiety by a copper promoted coupling reaction which was successfully executed. The tetrayne tail part was synthesized by use of efficient successive copper promoted coupling reactions involving propargyl bromides. The middle part diyne was also successfully synthesized by use of (R)-epichlorohydrin as a chiral precursor. The resulting chlorohydrin hexayne was submitted to partial hydrogenation by use of a Lindlar catalyst and although there is no question that the majority of the material was being converted to the desired hexaene there were strong indications of an overhydrogenation taking place such that a significant part of the material got hydrogenated beyond the all-cis hexaene level.
    Attachment of the second chiral starting material (R)-solketal to the chlorohydrin hexaene chain was a straight-forward reaction but resulted in low yield as a result of instability of the polyunsaturated cholorohydrin. Despite these difficulties the total synthesis was completed in 15 steps and the intended compound accomplished as an impure material. Despite the impurities we managed to obtain satisfactory elementary analysis of the target molecule by high-resolution accurate mass spectrometry analysis.
    Finally, a new synthetic approach was developed in an attempt to simplify the total synthesis and solve the above mentioned problems. That is based on a the use of the same tetrayne tail part with a different diyne head group already methoxylated and possessing both stereogenic centres on place. The first steps have been successfully executed and this alternative appears to be very promising.

  • is

    Óskautuð eterlípíð af gerð 1-O-alkyl-2,3-díasyl-sn-glyseróla koma fyrir í umtalsverðu magni í lýsi hákarla, háfa og annarra tegunda brjóskfiska. Metoxyl setin alkylglyseról af gerð (2’R)-1-O-(2’-metoxyalkyl)-sn-glyceróla eru afar áhugaverður undirflokkur eterlípíða þar sem metoxyl hópur er staðsettur í 2-stöðu 1-O-alkyl keðjunnar. Efnin fundust og voru einangruð úr lýsi grænlandshákarls seint á 7. áratug liðinnar aldar þar sem þau mynda 4 % af heildarmagni eterlípíðanna. Vísbendingar eru um að þau hafi til að bjóða áhugaverða eiginleika lífvirkni. Fáeinum árum eftir uppgötvun þessara efna fannst afar heillandi afbrigði af metoxyl eterlípíðunum með ómega-3 fjölómettaða alkyl keðju sem er nákvæm eftirmynd þeirrar í hinni þekktu ómega-3 fjölómettuðu fitusýru dókósahexaensýru (DHA). Þetta efni, cis-(2'R)-1-O-(2´-metoxy-4,7,10,13,16,19-dókósahexaenyl)-sn-glyseról, fannst í lýsi grænlandshákarlsins.
    Rannsóknavinnan sem hér er fjallað um lýsir tilraunum til að smíða þetta heillandi DHA-líka metoxylaða eterlípíð með tvær hendnimiðjur og hina ómega-3 fjölómettuðu skipan með öll tvítengin sex cis-skipuð með samsettri efnasmíði. Fyrsta atlaga gerði ráð fyrir tengingu á tetrayn halastykki sem byggingareiningu við díyn klóróhydrín miðstykki í kopar-miðluðu tengihvarfi og tókst það. Tetrayn halastykkið var smíðað með röð kopar-miðlaðra tengihvarfa sívaxandi própargyl brómíða við endastæð asetylíð. Millistykkið var smíðað úr hendnum forvera, (R)-epiklóróhydríni. Hið samsetta klóróhydrín hexayn var síðan vetnað hvataðri hlutvetnun með Lindlar hvata og þótt enginn vafi leiki á að þetta tækist að verulegu leyti var ekki unnt að komast hjá yfirmettun þannig að einhver hluti þrítengjanna mettaðist að fullu.
    Tenging hexaen klóróhydrínsins við síðara hendna upphafsefnið (R)-sólketal, þar sem glyseról hluti sameindarinnar var innleiddur átti sér stað í lágum heimtum einkum vegna óstöðugleika hins fjólómettaða klóróhydríns. Þrátt fyrir erfiðleika tókst engu að síður að ljúka heildarsmíðinni sem spannaði samtals 15 skref og fékkst hið fyrihugaða efni þótt hreinleikinn væri alls ekki fullnægjandi. Staðfesting á lokamyndefninu fékkst fyrir tilstilli hágæða nákvæmrar massagreiningar á efninu.
    Að lokum var ný nálgun á efnasmíðinni þróuð bæði til einföldunar og til að sneiða framhjá vandamálunum sem upp komu. Sú leið byggir eftir sem áður á tetrayn halastykkinu úr fyrri atlögunni, en í þetta sinn með nýtt díyn hausstykki metylað og með báðar hendnimiðjurnar til staðar. Fyrstu skrefin hafa verið framkvæmd og lofa þau mjög góðu um framhaldið.

Accepted: 
  • Jun 14, 2013
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/15787


Files in This Item:
Filename Size VisibilityDescriptionFormat 
Einar Lúthersson.pdf1.04 MBOpenHeildartextiPDFView/Open