is Íslenska en English

Lokaverkefni (Meistara)

Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/16549

Titill: 
  • Titill er á ensku Genetics of Obstructive Sleep Apnea
  • Erfðir kæfisvefns
Námsstig: 
  • Meistara
Útdráttur: 
  • Útdráttur er á ensku

    Obstructive sleep apnea (OSA) is a common complex trait with many potential contributing factors. It is characterized by pauses in breathing during sleep due to obstruction in the upper airway. OSA is more common in men than women and in the middle-aged population. Previous studies have showed familial aggregation, but no significant association of sequence variants with OSA has been reported.
    The aims of the study were to assess familial aggregation of OSA in Iceland, to identify chromosomal regions/loci and genes that are linked with OSA, to analyse the effects of obesity-linked variants on the risk of OSA and to validate sequence variants in genes with suggestive association with OSA. The approaches used include analysis of familiality using a nationwide genealogy database, whole genome linkage scan in Icelandic OSA families and case-control association analyses of selected sequence variants.
    We showed that relatives of OSA patients are more likely to have OSA than individuals in the general population, where the first-degree relatives have more than a twofold relative risk (RR for all OSA=2.33). It was also shown that obesity adds to the risk of OSA, which was threefold for first-degree relatives of obese OSA patients.
    No genome wide significant linkage (a LOD score >3.7) to any chromosomal regions was observed for the OSA phenotypes tested. To finemap the suggestive linkage regions, SNPs under 10 linkage peaks with LOD scores ≥1.5 were tested for association in the corresponding OSA phenotypes and a significant association of one variant at 11p13 (P=1.26x10-6, OR=1.30 for obese OSA patients with severe, moderate or mild disease) was observed. However, when tested in additional OSA samples from Iceland and the USA the association was not replicated.
    Various previously published variants known to associate with obesity-related traits were tested for association with OSA in Iceland and two significant associations were found. Firstly, a variant in the FTO gene at 16q12 associated with OSA (P=0.0009, OR=1.096), but when adjusted for BMI and gender the association disappeared (P=0.76). Secondly, an obesity-related variant, rs10838738, in the MTCH2 gene at 11p11 associated with OSA (P=0.015, OR=0.93). This signal was strengthened after adjusting for gender and BMI (P=8.5×10-5, OR=0.879). Interestingly, the allele of the MTCH2 variant that associates with increase in BMI was found to associate with reduced risk of OSA. This association was replicated in an Australian dataset (P=0.044, OR=0.908 after adjusting for BMI and gender).
    Taken together, OSA was shown to aggregate in families and high BMI increases the familial risk. Linkage analysis did not reveal any significant associations with OSA and finemapping of suggestive regions showed one significant association that did not replicate in other sample sets. Known obesity-related variants were not found to contribute to the risk of OSA except for a variant in the FTO gene that conferred risk through BMI related pathways and a variant in the MTCH2 gene that reduced the risk of OSA, not through obesity.
    Further studies based on genome-wide association and whole genome sequencing will hopefully reveal sequence variants that confer risk of OSA and help us to understand the mechanisms involved.

  • Kæfisvefn er algengur og margþættur sjúkdómur og orsakaþættir margir. Hann einkennist af öndunarstoppum í svefni sem eru vegna þrengsla í efri öndunarvegi. Kæfisvefn er algengari hjá körlum en konum og algengastur hjá miðaldra fólki. Fyrri rannsóknir á kæfisvefni hafa sýnt fram á ættlægni sjúkdómsins en engir erfðabreytileikar hafa fundist sem tengjast sjúkdómnum.
    Tilgangur þessarar rannsóknar var að athuga ættlægni kæfisvefns á Íslandi, að finna litningasvæði eða gen sem tengjast kæfisvefn, athuga áhrif erfðabreytileika sem tengjast offitu á áhættu á kæfisvefni og skoða áhrif erfðabreytileika í genum sem gætu tengst kæfisvefni. Dulkóðaður ættfræðigrunnur Íslendingabókar var fyrir rannsókn á ættlægni. Tengslagreining á öllu erfðamengi í íslenskum kæfisvefnssjúklingum og fjölskyldum þeirra var gerð til að leita að tengslum við litningasvæði, og fylgnirannsókn á völdum erfðabreytileikum gerð í sjúklingum og samanburðarhópi.
    Við sýndum fram á að ættingjar kæfisvefnssjúklinga eru líklegri til að fá kæfisvefn heldur en Íslendingar almennt. Fyrstu gráðu ættingi hefur meira en tvöfalda hlutfallsáhættu (RR=2.33). Offita eykur áhættuna á kæfisvefn, sem er þreföld meðal fyrstu gráðu ættingja kæfisvefnssjúklinga sem hafa líkamsþyngdarstuðul (e. BMI) 30 og hærra.
    Tengslagreining sýndi ekki marktæk tengsl milli ákveðinna litningasvæða og þeirra svipgerða kæfisvefns sem athugaðar voru. Til að reyna að þrengja þau svæði sem sýndu hugsanleg tengsl við kæfisvefn var fylgni einbasabreytileika (e. SNP) á 10 svæðum með tengslastuðul (e. LOD score) yfir 1.5 við viðkomandi svipgerð skoðuð. Einn erfðabreytileiki á 11p13 sýndi marktæka fylgni (P=1.26x10-6, OR=1.30 við kæfisvefn meðal sjúklínga með offitu). Þegar þessi breytileiki var athugaður í fleiri íslenskum sjúklingum og bandarískum var fylgnin ekki lengur tölfræðilega marktæk.
    32 erfðabreytileikar sem tengdir eru viðoffitu voru athugaðir í íslenskum kæfisvefnssjúklingum og tveir þeirra sýndu marktæka fylgni við kæfisvefn. Einbasabreytileiki í FTO geninu á 16q12 jók hættu á kæfisvefni (P=0.0009, OR=1.096), en fylgnin hvarf þegar leiðrétt var fyrir líkamsþyngdarstuðli og kyni (P=0.76). Annar einbasabreytileiki, rs10838738, í MTCH2 geninu á 11p11 sýndi fylgni við kæfisvefn (P=0.015, OR=0.93) sem styrktist þegar leiðrétt var fyrir kyni og líkamsþyngdarstuðli (P=8.5×10-5, OR=0.879). Ólíkt fylgni þessa MTCH2 breytleika við aukinn líkamsþyngdarstuðul hafði hann vernandi áhrif á kæfisvefn. Fylgnin var staðfest í áströlskum kæfisvefnssjúklingum (P=0.044, OR=0.908 eftir leiðréttingu fyrir kyni og líkamsþyngdarstuðli).
    Í stuttu máli sýndu niðurstöður rannsóknarinnar fram á ættlægni kæfisvefns og að hár líkamsþyngdarstuðull eykur hana. Engin marktæk tengsl kæfisvefns við litningasvæði eða gen fundust í tengslagreiningu en frekari rannsókn á svæðum sem sýndu hugsamnleg tengsl sýndi fram á fylgni eins erfðabreytileika við kæfisvefn, sem var hvorki staðfest í öðru útaki Íslendinga né Bandaríkjamanna. Erfðabreytileikar tengdir offitu reyndust ekki auka áhættu á kæfisvefn, fyrir utan breytileika í FTO geninu sem virðist hafa áhrif á kæfisvefn gegnum boðleiðir tengdar líkamsþyngd, og breytileika í MTCH2 geninu sem dregur úr líkum á kæfisvefni að því er virðist gegnum aðrar boðleiðir.

Samþykkt: 
  • 19.9.2013
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/16549


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
Hafdis_ritgerd_FINAL_19092013.pdf1.4 MBOpinnHeildartextiPDFSkoða/Opna