en English is Íslenska

Thesis University of Iceland > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1946/16751

Title: 
  • Aurora A nuclear expression and telomere length in BRCA2 related breast cancer
  • Title is in Icelandic Aurora A kjarnatjáning og telomere lengd í BRCA2 tengdum brjóstakrabbameinum
Submitted: 
  • October 2013
Abstract: 
  • Abstract is in Icelandic

    Brjóstakrabbamein er algengasta gerð krabbameina meðal kvenna í hinum vestræna heimi. Arfgengar stökkbreytingar í BRCA2 geninu tengjast aukinni brjóstakrabbameinsáhættu og arfberar eru almennt að greinast yngri. Í þessari rannsókn voru skoðuð annars vegar Aurora A yfirtjáning í brjóstaæxlissýnum og hins vegar telomere lengd í blóðsýnum frá brjóstakrabbameinssjúklingum með og án BRCA2 999del5 stökkbreytingar.
    Aurora A kjarnatjáning var metin með mótefnalitun á vefjaörflögum í alls 396 brjóstaæxlum, þar af voru 112 með BRCA2 999del5 kímlínubreytinguna og 284 af óþekktum uppruna. Aurora A kjarnalitun fannst marktækt oftar í æxlum frá BRCA2 arfberum (Chi-sq: p= 0.0376). Verri brjóstakrabbameinssérhæfð 10 ára lifun var marktækt tengd Aurora A yfirtjáningu í kjarna hjá báðum brjóstakrabbameinshópum. Áhrif Aurora A tjáningar á brjóstakrabbameinssérhæfða lifun var skoðuð í tengslum við litnun, estrogen viðtaka (ER), Ki-67 tjáningu og luminal undirhópa. Meðal arfbera var einnig skoðuð lifun í tengslum við Aurora A tjáningu og tap á BRCA2 villigerðarsamsætu. Það fundust engin marktæk tengsl á milli Aurora A tjáningar og þessara þátta. Á meðal einstaklinga með brjóstaæxli af óþekktum uppruna hafði Aurora A tjáning marktækt neikvæð áhrif á slæma brjóstakrabbameinssérhæfða lifun hjá einstaklingum með luminal B krabbamein, fjöllitnun og ER neikvæða tjáningu. Á meðal BRCA2 999del5 arfbera voru marktækt neikvæð áhrif Aurora A kjarnalitunar á slæma brjóstakrabbameinssérhæfða lifun hjá þeim sem höfðu tvílitna æxli og ER jákvæða tjáningu, öfugt við það sem fékkst hjá brjóstaæxlum af óþekktum uppruna. Þau tilvik á meðal BRCA2 arfberanna þar sem bæði var um að ræða tap á BRCA2 villigerðarsamsætunni og yfirtjáning á Aurora A tengdust marktækt mjög slæmum horfum. Lítill hópur sem tjáði hvorki Aurora A né hafði tapað BRCA2 villigerðarsamsætunni var með sérstaklega góða lifun. Okkar niðurstöður benda því til þess að á meðal BRCA2 arfberanna séu tvær megin leiðir að æxlismyndun. Önnur í gegnum yfirtjáningu á Aurora A en hin í gegnum tap á BRCA2 villigerðarsamsætunni. Þegar þessar tvær leiðir fara saman verður um mjög illvígan sjúkdóm að ræða.
    Telomere lengd var metin með því að nota SYBR græna rauntíma PCR magngreiningu á DNA einangrað úr blóði. Greiningin var gerð á blóðsýnum frá 69 mæðgum sem eru arfberar BRCA2 999del5 stökkbreytingarinnar, þar af voru 29 mæður og 40 dætur. Einnig voru greind blóðsýni frá 78 konum með brjóstakrabbamein af óþekktum uppruna og 300 heilbrigðum konum á dreifðu aldursbili sem voru notaðar til leiðréttingar á aldursháðum breytingum telomere lengdar. BRCA2 arfberar sem höfðu greinst með krabbamein höfðu marktækt styttri telomere lengd en einstaklingar með æxli af óþekktum uppruna og viðmiðunarhópurinn. Dætur sem greinst höfðu með brjóstakrabbamein höfðu marktækt styttri telomere lengd en mæðurnar og dæturnar sem ekki höfðu greinst með brjóstakrabbamein. Dæturnar sem greinst höfðu með brjóstakrabbamein virtust yngri en mæðurnar við greiningu. Aldurstengdur hraði telomere eyðingar meðal BRCA2 arfbera var um 19 sinnum hraðari en aldurstengd eyðing innan viðmiðunarhópsins. Þessar niðurstöður benda til að telomere stytting gerist almennt hraðar hjá BRCA2 arfberum sem leiðir til aukinnar brjóstakrabbameinsáhættu og yngri greiningaraldurs.

  • Breast cancer is the most common cancer in women in the Western world. Hereditary mutations in the BRCA2 gene are associated with increased risk and earlier onset of breast cancer. The focus in this study was firstly to analyze Aurora A immunohistochemical staining on breast tumor samples and secondly to analyze telomere length in peripheral blood from BRCA2 999del5 mutation carriers and sporadic breast cancer cases. Nuclear expression of Aurora A was evaluated using immunohistochemistry in 396 breast tumor samples, thereof were 112 from BRCA2 999del5 mutation carriers and 285 from sporadic cases. Aurora A nuclear expression was significantly more frequent in tumors from BRCA2 999del5 mutation carriers (Chi-sq: p= 0.0376). Nuclear expression of Aurora A was found to be associated with decreased breast cancer specific survival among both sporadic cases and BRCA2 999del5 mutation carriers. The effect of Aurora A on breast cancer specific survival was examined in connection with ploidy, estrogen receptor (ER) status, Ki-67 expression and luminal subgroups. Among BRCA2 mutation carriers the effect of Aurora A expression and BRCA2 wild type (wt) allele loss on breast cancer specific survival was also examined. No association was found between Aurora A expression and any of these factors. In sporadic cases Aurora A expression was significantly associated with worse prognosis of the luminal B, aneuploid and ER negative subgroups. Among BRCA2 999del5 mutation carriers Aurora A expression was, on the other hand, significantly associated with worse prognosis of the diploid and ER positive subgroups, contrary to the sporadic group. BRCA2 mutation carriers with both Aurora A nuclear expression and BRCA2 wt allele loss were significantly associated with very bad breast cancer specific survival. A few patients that neither expressed Aurora A nor had lost the BRCA2 wt allele had full survival. Our results indicate that among the BRCA2 999del5 mutation carriers there may be two ways for tumor initiation. Either through Aurora A overexpression or BRCA2 wt allele loss, leading to very bad prognosis when both markers come together. Telomere length was measured using a SYBR green real-time quantitative PCR assay on DNA isolated from peripheral blood samples. Telomere length was measured in blood samples from 69 mothers and daughters carrying the BRCA2 999del5 mutation. Of those 29 were mothers and 40 were daughters. Telomere length was also measured in samples from 78 sporadic cases and from 300 unaffected women (controls) with wide age distribution which was used to correct for age dependent shortening of telomeres. BRCA2 999del5 mutation carriers diagnosed with breast cancer had significantly shorter telomere length than sporadic cases and the control group. Mother-daughter pairs carrying the mutation were compared. Daughters that had been diagnosed with breast cancer had significantly shorter telomeres than the mothers and unaffected daughters. The daughters were younger at the time of diagnosis than the mothers, this difference was not significant. The rate of telomere erosion among carriers was found to be on average 19 times faster than the age dependent rate for the controls. These results indicate that the rate of telomere erosion is faster among BRCA2 999del5 mutation carriers, leading to increased breast cancer risk and earlier age of onset of breast cancer among BRCA2 mutation carriers.

Accepted: 
  • Oct 17, 2013
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/16751


Files in This Item:
Filename Size VisibilityDescriptionFormat 
Aurora A nuclear expression and telomere length in BRCA2 related breast cancer.pdf1.06 MBOpenHeildartextiPDFView/Open