Mat á ummyndaðri Gibbs-orku efnaskiptahvarfa til að skorða efnaskiptanet varmafræðilega

Abstract

Skorðuð líkön má nota til að rannsaka eiginleika og virkni efnaskiptaneta, með því að spá fyrir um stöðug ástönd sem slík net geta náð innan gefinna eðlisefnafræðilegra skorða. Varmafræðilegum skorðum hefur aðeins verið beitt á efnaskiptalíkön að takmörkuðu leiti, meðal annars vegna skorts á gögnum um ummyndaða Gibbs orku efnaskiptahvarfa. Þessi ritgerð fjallar um þróun reiknifræðilegra aðferða til að meta ummyndaða Gibbs orku fyrir hvörf í líkönum af efnaskiptanetum.Aðferðir til að meta ummyndaða Gibbs hvarforku voru til þegar vinna við þessa ritgerð hófst. Þegar þessum aðferðum var beitt á líkan af efnaskiptaneti manna, sem kallast Recon 1, komu ýmsar takmarkanir þeirra í ljós. Bættar matsaðferðir voru þróaðar í kjölfarið til að yfirstíga sumar af þessum takmörkunum.Mati á ummyndaðri Gibbs hvarforku má skipta gróflega niður í tvö skref: 1) mat á staðlaðri Gibbs hvarforku, og 2) aðlögun að skilyrðum í lifandi verum. Til að takast á við fyrra skrefið var þróuð nýstárleg matsaðferð sem kallast þáttunaraðferðin. Fyrir seinna skrefið var forritið von Bertalanffy uppfært í takt við niðurstöður um hvaða þættir hefðu mest áhrif á nákvæmni mats á ummyndaðri Gibbs orku. Nýjasta útgáfa von Bertalanffy er fyllilega samþætt útgáfu af þáttunaraðferðinni. Tímafrekasti þátturinn í að beita matsaðferðunum sem hér voru þróaðar er að safna nauðsynlögum gögnum, svo sem gögnum um byggingu sameinda. Stungið er upp á aðferðum til að sjálfvirknivæða söfnun gagna um sameindabyggingu að einhverju leyti.

Constraint-based modeling enables investigation of the properties and functions of metabolic reaction networks through prediction of steady-state network fluxes that are feasible under a set of physicochemical constraints. Application of thermodynamic constraints has been hindered in part by lack of data on the key thermodynamic parameter; transformed reaction Gibbs energy. This thesis focuses on development of computational methods for estimating transformed reaction Gibbs energies in metabolic network reconstructions.Methods for estimating transformed reaction Gibbs energies existed at the outset of this thesis. The limitations of these methods were revealed through their application to the genome-scale human metabolic network reconstruction Recon 1. Subsequent efforts aimed to overcome some of these limitations through development of improved estimation methods.Estimation of transformed reaction Gibbs energy can roughly be broken down into two steps: 1) estimation of standard reaction Gibbs energy, and 2) adjustment to in vivo conditions. A novel estimation framework, called the component contribution method, was developed as part of this thesis to tackle the former step. An existing application for performing the latter step, called von Bertalanffy, was continually updated throughout this thesis to reflect findings of what factors contribute to the accuracy of estimated transformed reaction Gibbs energies. The latest version of von Bertalanffy is fully integrated with an implementation of the component contribution method. The most time-consuming step in applying the estimation methods developed in this thesis is collection of necessary input data, such as metabolite structures. Strategies for partially automating collection of structures are proposed.