is Íslenska en English

Lokaverkefni (Doktors) Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Doktorsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/19902

Titill: 
  • Titill er á ensku Does dysregulation of immune responses in the tonsils play an important role in the pathology of psoriasis?
  • Er truflun í stjórnun ónæmissvara í kverkeitlum mikilvægur orsakaþáttur psoriasis?
Námsstig: 
  • Doktors
Efnisorð: 
Útdráttur: 
  • Bakgrunnur: Sóri (psoriasis) er krónískur bólgusjúkdómur í húð og er tíðni hans um 2% meðal hvítra manna. Sjúkdómurinn kemur snemma fram og einkennist af rauðum, þykkum, hreisturkenndum skellum sem algengast er að finna á olnbogum, hnjám og í hársverði. Þessar skellur valda óþægindum og hafa neikvæð áhrif á lífsgæði sjúklinganna. Íferð sjúkdómsvaldandi T frumna í húð er talið vera upphafsskrefið í þróun sjúkdómsins. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að þessar T frumur hafa Th1/Th17 svipgerð og leiða til bólgumyndunar og offjölgunar keratínfrumna sem loks myndar húðskellurnar. Í dag er ekki vitað hver uppruni þessara sjúkdómsvaldandi frumna er en þekkt er að hálsbólgur af völdum streptokokka geta leitt til eða orsakað versnun í sóraútbrotum. Þetta bendir til þess að kverkeitlar geti haft áhrif á myndun sóra hjá ákveðnum sjúklingum.
    Kverkeitlar eru staðsettir innarlega í hálsi þar sem þeir starfa sem varnarstöðvar fyrir bæði öndunar- og meltingarveg. Þeir eru hluti af svo kölluðum Waldeyer’s hring er tilheyrir eitlakerfi slímhúðar (MALT). Kverkeitlar innihalda mikinn fjölda ónæmisfrumna og bregðast skjótt og örugglega við sýklum. Þeirra helsta einkenni eru kímmiðjur sem taka upp stærsta hluta vefjarins.
    Markmið: Aðalmarkmið verkefnisins var að reyna að skýra hvers vegna endurteknar streptokokka hálsbólgur geti leitt til myndunar á sóra eða versnunar í sjúkdómseinkennum. Ennfremur var markmiðið að reyna að greina hvaða þættir væru mikilvægir fyrir þessi tengsl kverkeitla og sóra.
    Efni og aðferðir: Tuttugu og fimm kverkeitlar úr sórasjúklingum voru bornir saman við fjörutíu og einn kverkeitil úr einstaklingum með endurteknar sýkingar og átta kverkeitla með ofvöxt. Þessir kverkeitlar fengust úr reglubundnum kverkeitlatökum á Landspítalanum Háskólasjúkrahúsi. Strok var tekið af öllum kverkeitlunum og ræktað upp til að greina örveruflóruna. Kverkeitlar voru litaðir með venjulegri vefjalitun (H&E), ónæmisfræðilegri vefjalitun eða litun með flúorljómandi mótefnum til að meta tjáningu á örverudrepandi peptíðum og efnatogum. Fjöldi og staðsetning ónæmisfrumna var jafnframt metinn með sömu aðferð. Svipgerð T frumna úr kverkeitlum og blóði var greind með flæðifrumusjá. T frumur og angafrumur voru ennfremur einangraðar og litaðar. Hnattkjarna hvítfrumur úr kverkeitlum sem og einangraðar kverkeitla T frumur voru örvaðar með örverudrepandi peptíðinu LL-37 ásamt eða án DNA. Hjá sórasjúklingum voru frumur örvaðar með samsvarandi peptíðum úr M protein streptokokka og keratínum úr húð og svipgerð T frumna ákvörðuð. Þetta var framkvæmt bæði við upphaf rannsóknarinnar og tveimur mánuðum eftir kverkeitlatöku.
    Niðurstöður: Sýkingar af völdum streptokokka var algengari meðal sórasjúklinga. Átti það sérstaklega við um sýkingar af völdum streptokokka af flokki C. Enginn marktækur munur var á tjáningu á örverudrepandi peptíðinu LL-37 en hins vegar hafði peptíðið margvísleg ónæmifræðileg áhrif. Tjáning þess var einskorðuð við ífarandi hvítfrumur og angafrumur í kímmiðjum. Þá tjáðu T frumur úr kverkeitlum psoríasissjúklinga marktækt meira af húðrötunarsameindinni CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen) og var fylgni á milli fjölda þeirra í kverkeitlum og blóði. Ennfremur tjáðu þessar frumur ýmsar sameindir er tengjast Th1/Th17 ónæmissvari. Við örvun með hinum samsvarandi peptíðum brugðust T frumurnar við á Th1/Th17 miðaðan hátt. Þá var vefjafræðilegur munur á milli hinna mismunandi kverkeitlahópa.
    Niðurstaða: Út frá fengnum niðurstöðum er hægt að álykta að kverkeitlar séu mikilvægir fyrir meingerð psoriasis hjá ákveðnum einstaklingum og að hinar meinvaldandi T frumur í blóði og húð sórasjúklinga gætu átt uppruna sinn í kverkeitlum.
    Lykilorð: Psoriasis, kverkeitlar, kímmiðjur, CLA, T frumur.

  • Útdráttur er á ensku

    Background: Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease affecting around 2% of the Caucasian population. It occurs early in life and is characterized by thick, erythematous scaly plaques that are most commonly located on elbows, knees and scalp. They cause discomfort and have negative effect on the life quality of the patients. The infiltration of pathogenic T cells into skin is thought to be the initiating step in the development of psoriasis. Recent studies have shown that these T cells are of the Th1/Th17 phenotype and drive the hyperproliferation of keratinocytes, inflammation and ultimately plaque development. The origin of these T cells is currently unknown, but the association of streptococcal throat infection and the initiation and exacerbation of the disease suggests the involvement of the palatine tonsils in the pathogenesis of psoriasis for a subset of patients.
    The palatine tonsils are located on the inside of the throat where they act as guardians of the respiratory and the digestive tract. They form a part of the Waldeyer’s ring and belong to
    the mucosa-associated lymphoid system (MALT). Tonsils are packed with various immune cells and initiate a strong immune response against invading pathogens. One of their most distinctive features are the germinal centres that occupy a great part of the lymphoid tissue.
    Aim: The overall aim was to clarify why recurrent streptococcal infections can lead to the initiation or exacerbation of psoriasis. Moreover to identify the distinguishing factor underlying their pathological importance in psoriasis.
    Materials and methods: Twenty-five psoriasis tonsils were compared to forty-one recurrently infected tonsils and eight hypertrophic tonsils obtained through routine tonsillectomy at the National University Hospital, Reykjavik, Iceland. Tonsil swabs were analysed for bacterial infection in all tonsils. Histological comparison of tonsil sections was performed using H&E staining, immunohistological staining or immunofluorescent staining for antimicrobial peptides, chemokines and immune cells. T cell phenotypes in tonsils and blood were determined using flow cytometry (FACS) analysis. T cells and DC were also isolated and stained. Tonsil mononuclear cells (TMC) and isolated T cells were stimulated with the antimicrobial peptide 10 LL-37 with or without exogenous human DNA. At study entry and two month post
    tonsillectomy, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and TMC from psoriasis patients were stimulated with homologous peptides from streptococcal M6 protein and epidermal keratin 17 and the T cell phenotype determined.
    Results: Streptococcal infections were more frequent among psoriasis patients, in particular infections by group C streptococci. No difference was observed in the expression of antimicrobial peptide LL-37. However, we observed that LL-37 had a number of immunomodulatory effects and that its expression within the tonsils was restricted to infiltrated leukocytes and GC-DCs. Tonsil T cells from psoriasis tonsils had a higher expression of the skin-homing molecule cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) and their frequency in tonsil correlated with their levels in blood. Furthermore, these cells expressed various Th1/Th17-associated molecules. These skin-homing T cells responded to the keratin/streptococcal peptides in a Th1/Th17 manner. Finally, a clear histological difference was observed between the tonsils of psoriatic and non-psoriatic individuals. Conclusion: It can be concluded that palatine tonsils are important for the pathogenesis of psoriasis in a subset of patients and that the pathogenic psoriasis T cells in the blood and skin of these patients may have originated from within the tonsils.
    Keywords: Psoriasis, tonsil, germinal centre, CLA, T cells.

Samþykkt: 
  • 13.10.2014
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/19902


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
PhD Thesis- Sigrún Laufey Sigurðardóttir.pdf7.81 MBOpinnHeildartextiPDFSkoða/Opna