Total synthesis of the long chain polyunsaturated omega-3 fatty acids EPA and DHA

Abstract

The Haraldsson group has developed methods to synthesize various polyunsaturated methylene-interrupted all-cis-skipped polyene hydrocarbon chains in their total synthesis of various enantiopure polyunsaturated methoxylated ether lipids (EL). Their approach was based on sequential couplings of terminal acetylenes with propargyl halides promoted by copper(I) iodide in the presence of sodium iodide and potassium or cesium carbonates in DMF at room temperature. The resulting polyynes were subsequently introduced to partial stereoselective catalytic hydrogenation to afford the intended polyene products.The chief goal of this project was to synthesize the two most prevalent omega-3 fatty acids present in marine fat, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) benefitting from the coupling methods already in use in the group. In the first part the coupling methods were applied to synthesize polyyne precursors to EPA and DHA in a highly convergent synthesis. Diyne ethyl ester head groups were attached to triyne and tetrayne tail parts to accomplish the pentayne and hexayne precursors for EPA and DHA, respectively, as ethyl esters. In the second part the resulting pentayne and hexayne ethyl esters, possessing the omega-3 framework with all triple bonds appropriately placed within the polyyne hydrocarbon chain, were submitted to a stereoselective partial hydrogenation using hydrogen gas with the Lindlar catalyst to accomplish EPA and DHA as ethyl esters.

Rannsóknahópur Guðmundar G. Haraldssonar hefur fengist við efnasmíðar ámargvíslegum handhverfuhreinum fjölómettuðum metoxyluðum eterlípíðum, sem m.a. erað finna í lýsi hákarla og annarra tegunda brjóskfiska. Í tengslum við þær efnasmíðar hafaverið þróaðar aðferðir til efnasmíða á ýmsum fjölalken kolvetniskeðjum þar sem skiptast ácis-skipuð tvítengi og metylen hópur á sama hátt og í hinum velþekktu ómega-3 (n-3)fjölómettuðu fitusýrum sem einkenna sjávarfang. Aðferðirnar voru byggðar á röðtengihvarfa þar sem endastæð asetylen voru tengd própargyl halíðum fyrir atbeina eingildskopar joðíðs í viðvist natríum joðíðs og kalíum eða sesíum karbónats í DMF viðherbergishita. Fjölalkynin sem þannig urðu til voru í framhaldinu mettuð að hluta til meðrúmvandri hvataðri vetnun sem leiddi til hinna fyrirhuguðu fjölalken afurða.Meginmarkmið þeirra rannsókna sem hér er lýst voru efnasmíðar á mikilvægustu n-3fjölómettuðu fitusýrunum í fitu sjávardýra, eikósapentaensýru (EPA) og dókósahexaensýru(DHA) fyrir tilstilli tengiaðferðanna sem þegar lágu fyrir, m.a. til slíkra nota. Fyrri hlutiþessa viðfangsefnis fól í sér smíðar á fjölalkyn forverum fyrir EPA og DHA á formi etylestera í samsettri efnasmíð. Þar var díyn hausstykki á formi etyl esters skeytt við tríynhalastykki í tilviki EPA og tetrayn halastykki í tilviki DHA til myndunar á pentayn forveraEPA og hexayn forvera fyrir DHA. Þessar efnasmíðar byggðust að stóru leyti átengihvörfunum sem getið var hér að framan.Síðari hluti þessara efnasmíða gekk síðan út á rúmvanda hlutvetnun á þessum fjölalkynforverum, sem innihéldu tilskilinn fjölda rétt staðsettra þrítengja, með s.k. Lindlar hvata ogvetnisgasi sem að lokum gaf af sér hrein EPA og DHA á formi etyl estera.