The risk of developing a mismatch repair deficient (dMMR) colorectal cancer (CRC) after undergoing cholecystectomy (CCY)

Abstract

Inngangur: Um 10-15% ristil- og endaþarmskrabbameina myndast fyrir tilstilli óvirkjunar á misræmisviðgerðarkerfinu (MMR) og koma oftar fyrir hægra megin í ristli. Hluti MMR-óvirkra krabbameina myndast vegna kímlínustökkbreytinga í MMR genum (Lynch heilkenni) en meirihlutinn vegna stakstæðra breytinga sem leiða til MMR-óvirkjunar. Áhættuþættir í myndun MMR-óvirkra ristil- og endaþarmskrabbameina eru lítt þekktir fyrir utan Lynch heilkenni. Í kjölfar gallblöðrutöku seytla gallsýrur stöðugt í meltingarveginn en þær eru taldar krabbameinsvaldandi og hafa verið tengdar aukinni áhættu á ristilkrabbameini hægra megin í ristli. Markmið rannsóknarinnar er að skoða hvort tíðni gallblöðrutöku sé hærri á meðal sjúklinga með risti- og endaþarmskrabbamein með MMR-óvirkni samanborið við viðmiðunarhóp. Ef gallblöðrutökur auka líkur á myndun ristil- og endaþarmskrabbameina með MMR-óvirkni gæti slíkt haft áhrif á skimunarleiðbeiningar hjá fólki með Lynch heilkenni eftir gallblöðrutöku.Efni og aðferðir: Þetta er tilfella-viðmiðunarrannsókn sem inniheldur alla sjúklinga greinda með ristilkrabbamein á árunum 2000-2009 (n=1170). Sjúklingahópurinn hafði áður verið skimaður fyrir MMR-óvirkni með ónæmislitun og raðgreiningu á MMR kímlínugenum (n=129 með MMR-óvirkni, n=27 vegna Lynch heilkennis). Hjartavernd útvegaði óútsettan aldurs- og kynstaðlaðan viðmiðunarhóp (n=17.273). Gagnagrunnur frá öllum 3 meinafræðirannsóknarstofum á Íslandi var skoðaður og skráð hverjir höfðu farið í gallblöðrutöku og hvenær. Tíðni gallblöðrutöku í ristil- og endaþarmskrabbameinssjúklingum með MMR-óvirk æxli annars vegar og æxli án MMR-óvirkni hinsvegar var borin saman við viðmiðunarhóp með lógístískri aðhvarfsgreiningu. Niðurstöður: Þrjátiu (23,3%) sjúklingar með MMR-óvirk æxli og 164 (15,8%) sjúklingar með MMR-virk æxli höfðu farið í gallblöðrutöku samanborið við 2.199 (12,7%) viðmið. Þegar notuð var óskilyrt lógistísk aðhvarfsgreining og leiðrétt fyrir kyni og aldri þá var gagnlíkindahlutfall (OR) 1,09 (95% Öryggisbil (CI), 0,88-1,34) á því að fá ristil- og endaþarmskrabbamein ≥2 árum eftir gallblöðrutöku miðað við einstaklinga án gallblöðrutöku. Í fjölþátta óskilyrtri lógistískri aðhvarfsgreiningu var OR 1,38 (95%CI 0,83-2,30) fyrir áhættu á ristil- og endaþarmskrabbameini með MMR-óvirkni og OR 1,04 (95%CI 0,83-1,31) fyrir áhættu á ristil- og endaþarmskrabbameini með MMR-virkni. OR á ristil- og endaþarmskrabbameini með MMR-óvirkni var 0,73 (95%CI 0,23-2,32) <10 árum eftir gallblöðrutöku, 2,26 (95%CI 1,17-4,38) 10-20 árum eftir gallblöðrutöku og 1,11 (95%CI 0,45-2,77) >20 árum eftir gallblöðrutöku.Umræður: Niðurstöður benda til að áhætta á MMR-óvirku ristil- og endaþarmskrabbameini sé aukin eftir gallblöðrutöku og er marktækt aukin áhætta 10-20 árum eftir gallblöðrutöku. Niðurstöðurnar ná þó eingöngu tölfræðilegu marktæki á þessu árabili. Ef þessi áhætta staðfestist í öðrum stærri rannsóknum þyrfti mögulega að auka skimun meðal einstaklinga með Lynch heilkenni sem þurfa á gallblöðrutöku að halda og íhuga meðferðir aðrar en gallblöðrutöku við gallsteinum ef kostur er á.

Introduction: About 10-15% of colorectal cancers (CRC) are due to mismatch repair deficiency (dMMR) and are more commonly right-sided. Part of dMMR CRCs are due to germline mutation in the MMR genes (Lynch syndrome) but most of them are caused by somatic mutations or gene inactivation in the mismatch repair genes via hypermethylation leading to MMR deficiency. Risk factors for the development of dMMR CRCs, besides Lynch syndrome, are not well known. After cholecystectomy (CCY) bile acids, which are thought to be carcinogenic and increase the risk of right-sided CRC, constantly flow into the GI tract. The primary objective of this study is to investigate whether CCY incidence is higher amongst patients with dMMR CRCs compared to an unaffected age- and sex adjusted control group. If CCY increases the risk of developing dMMR CRC this could change screening recommendations for individuals with Lynch syndrome after a CCY.Materials and methods: This is a case-control study, which included all patients diagnosed with CRC in Iceland from 2000-2009 (n=1170). These patients had previously been screened for dMMR by immunohistochemistry (n=129 had dMMR) and tested for Lynch syndrome via germline mutation sequencing (n=27 had LS). Unaffected age- and sex-matched controls were provided by Icelandic Heart Association (IHA). Subjects were cross-referenced with databases from all three pathology labs in Iceland to establish who had undergone CCY. The dMMR CRC group was compared to CRC cases without dMMR (proficient mismatch repair system, pMMR) (n=1041) and to controls provided by IHA (n=17,273) to see if there was an excess risk of CRC after CCY.Results: Thirty (23.3%) dMMR CRC cases and 164 (15.8%) pMMR CRC cases had undergone CCY compared to 2,199 (12.7%) controls. When using unconditional logistic regression adjusted for sex and age, the odds ratio (OR) of developing CRC ≥2 years after CCY was 1.09 (95%CI 0.88-1.34). Using multinomial unconditional logistic regression, the OR of developing dMMR CRC ≥2 years after a CCY was 1.38 (95%CI 0.83-2.30) and 1.04 (95%CI 0.83-1.31) for the development of pMMR CRC ≥2 years after a CCY and 0.73 (95%CI 0.23-2.32), 2.26 (95%CI 1.17-4.38) and 1.11 (95%CI 0.45-2.77) for the development of dMMR CRCs <10, 10-20, >20 years after a CCY.Discussions: The results suggest there might be an increased risk of dMMR CRC after CCY. When OR for dMMR CRC is stratified by the number of years from CCY, the risk of developing a dMMR CRC 10-20 years after CCY is significantly increased. If this increased risk is confirmed by other larger studies, screening recommendations for individuals with Lynch syndrome may have to be intensified after CCY and treatments for gallstones other than cholecystectomies considered.