The effects of novel adjuvants on neonatal immune system

Abstract

Ónæmiskerfi nýbura er vanþroskað og veldur það í senn auknu næmi fyrir sýkingum og lélegri svörun við bólsetningum. Mótefnasvar í nýburum einkennist af takmarkaðri virkjun kímstöðva sem orsakar myndun fárra og skammlífra mótefnaseytandi fruma. Afleiðing þess er dauf svörun við bólusetningum. Leiðir til þess að yfirvinna þessar takmarkanir felast m.a. í þróun nýrra ónæmisglæða sem efla ónæmissvar í nýburum. Þessi ritgerð fjallar um áhrif mismunandi ónæmisglæða á ónæmissvar í nýburamúsum gegn pneumókokkafjölsykru af hjúpgerð 1 (e.Pneumococcal polysaccharide) sem er tengd stífkrampapróteini (Pnc1-TT). Áhrif sex mismunandi ónæmisglæða LT-K63, mmCT, MF-59, IC-31, alum og CTB-CpG á ónæmissvör gegn pneumókokkabóluefninu voru metin. Sjö daga gamlar nýburamýs voru bólusettar með Pnc1-TT með eða án áðurnefndra ónæmisglæða. Áhrif ónæmisglæðanna voru svo borin saman við mýs sem voru einungis bólusettar með Pnc1-TT. Þær mýs sem voru bólusettar með bóluefninu og ónæmisglæðunum LT-K63, mmCT, MF-59 og IC-31 sýndu aukin áhrif á myndun kímstöðvahvarfs og þroskun kímstöðvafrumna (follicular dendritic cells, FDC), sem voru greindar með vefjalitun. Alum, sem er eini ónæmisglæðirinn sem leyfður er í nýburabólusetningum, og CTB-CpG sýndu lélega mótefnasvörun og ekki marktækan mun í niðurstöðum úr vefjalituninni, samanborið við bóluefnið eitt og sér. Áhrif sumra ónæmisglæðanna á mótefnasvör í nýburamúsum hafa verið könnuð, en áhrif þeirra á kímstöðvar eru ekki þekkt. Niðurstöður úr þessari rannsókn benda til þess að LT-K63, mmCT, MF-59 og IC31 stuðli að virkjun kímstöðva og auki mótefnasvar í nýburamúsum. Áframhaldandi rannsóknir á sviði nýburabólusetninga miða að þróun öflugra og öruggra ónæmisglæða sem geta aukið og lengt mótefnasvar gegn sýklum.

The immune system of neonates is immature which leads to increased susceptibility to infections and poor vaccine response. Antibody response in neonates is characterized by limited induction of germinal centers which results in the formation of very few and short-lived antibody secreting cells. The consequences being faint response to vaccines. Circumvention strategies include the development of novel adjuvants that are capable of enhancing immune response in early life. This thesis describes the effects of different adjuvants on immune response in neonates to pneumococcal polysaccharide (PS) of serotype 1 conjugated to tetanus toxoid (Pnc1-TT). The effects of six different adjuvants, LT-K63, mmCT, MF-59, IC-31, alum and CTB-CpG on neonatal immune response to the pneumococcal vaccine were tested. Neonatal (7 days old) mice were immunized with the vaccine Pnc1-TT with or without the previously mentioned adjuvants and were compared to mice that only received the conjugated vaccine (Pnc1-TT). Mice that were vaccinated with the conjugated vaccine and adjuvants LT-K63, mmCT, MF-59 and IC-31 showed a increased induction of germinal centers and maturation of follicular dendritical cells (FDC) networks, shown by immunofluorescent staining. Alum, which is the only approved adjuvant for use in neonatal vaccines, and CTB-CpG showed weak antibody responses and failed to give significantly increased results in immunofluorescence staining, when compared to the conjugated vaccine (Pnc1-TT). The effects some of these adjuvant elicit on antibody response in neonates have been previously demonstrated but the specific influence they have on the formation of germinal center is not known. The results demonstrated in this study suggest that LT-K63, mmCT, MF59 and IC-31 promote the induction of germinal centers and increase antibody response in neonatal mice. Consequent experiments in the field of neonatal vaccinology will focus on the development of safe and effective adjuvants that will promote an enhanced and prolonged immune response to pathogens.