Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: https://hdl.handle.net/1946/26230
Þekking á erfðum og sameindalíffræði krabbameina hefur aukist á síðustu árum og hafa fræðimenn uppgötvað að krabbamein eru afar fjölbreytt innbyrðis. Þessi fjölbreytileiki hefur ýtt undir þróun á lyfjum sem hafa sértæka virkni á ákveðnar genaafurðir og eru þannig einstaklingsbundnari en áður hefur þekkst. Þó svo að fjöldi slíkra lyfja fari sífellt vaxandi hefur einungis örlítið brot af slíkum lyfjum þekkta notkunarmöguleika fyrir klíniskar prófanir. Enn færri hafa verið samþykkt til notkunar í meðferð krabbameinssjúklinga. Ein leið til þess að bera kennsl á áður óþekkta notkunarmöguleika er að skilgreina sameindalífræðilegan breytileika m.t.t. erfða- og sviperfða í krabbameinum og kanna tengsl þeirra við næmni gagnvart ákveðnum lyfjum eða meðferðarúrræðum.
Kímlínustökkbreytingar í genunum BRCA1 og BRCA2 auka líkur á brjósta- og eggjastokkakrabbameinum sem og nokkrum öðrum krabbameinsgerðum s.s. blöðruhálskirtils- og birskirtilskrabbameinum. Rannsóknir á íslensku BRCA2 999del5 stökkbreytingunni hafa leitt í ljós slæmar horfur arfbera eftir greiningu brjósta- og blöðruhálskirtilskrabbameins sem undirstrikar þörf á nýjum meðferðarúrræðum. Í þessu verkefni fór fram gagnagreining á DNA afritafjölda í íslenskum brjósta (n=43) og eggjastokkaæxlissýnum (n = 2) sem komu fram í BRCA2 995del5 arfberum. Fundin voru svæði þar sem eintakafjöldi í erfðamengi var afbrigðilegur í æxlum samanborið við eðlilegan vef. Prófað var hvort eintakafjöldi og tjáning gena sem fyrirfinnast á slíkum svæðum tengdust lifun með gögnum úr Achilles gagnagrunninum. Achilles gangagrunninn inniheldur gögn yfir lifun frumulína eftir að gen hafa verið bæld með shRNA sameindum. Upplýsingar um eintakafjölda og tjáningu gena í frumulínum fengust úr The Cancer Cell Line Encyclopedia (TCCLA). Einnig var borin saman DNA metýlering í æxlum (n= 22) við metýleringu í sýnum úr eðlilegum vef (n = 17) og borið kennsl á CpG set þar sem marktækur munur var á milli hópa m.t.t. metýleringar og þau set síðan könnuð með sambærilegum hætti í frumulínum m.t.t. genaþöggunar (Achilles). Notast var við metýleringar gögn, bæði úr sýnum og frumulínum, frá Rannsóknarstofu í krabbameinsfræðum við Háskóla Íslands.
Niðurstöður sem fengust in silico gáfu lista af genapörum þar sem fylgni fannst á milli erfðaeiginleika ákveðins gens (markgens) og frumulifunar þegar annað gen (lyfjamark) er þaggað. Genapör voru útilokuð ef hvorugt genið hafi áður verið flokkað sem æxlisgen (cancer gene). Í þessu verkefni var áhersla lögð á gen sem gegna hlutverki í sviperfðastjórnun. Lyfjahindrar fyrir lyfjamarkið voru prófaðir á viðeigandi frumulínum m.t.t. erfðaeiginleika markgens. Niðurstöður úr prófunum á stökum hindrum voru allar neikvæðar. Tilgátur um tengsl milli markgens og lyfjamarks voru prófaðar frekar með því að hindra bæði lyfjamark og markgen í frumulínum sem ýmist hafa markerfðaeiginleika eða ekki. Hindranir á nokkrum genapörum voru prófaðar og fengust jákvæðar niðustöður úr samvirknitilraunum á hindrunum UNC-0631 (EHMT1/2) og PFI-3 (SMARCA4). Í þessum tilfelli var SMARCA4 fundið sem markgen. SMARCA4 kemur fyrir í auknum afritafjölda í u.þ.b. 25% af æxlum úr arfberum BRCA2 999del5 stökkbreytingar og í u.þ.b 9% af æxlum úr þeim sem ekki hafa stökkbreytinguna. Þar af leiðandi gæti hindrun á EHMT1/2 verið nothæft lyfjamark í meðferð brjóstakrabbameina bæði í BRCA2 999del5 arfberum sem og í stökum tilfellum.
Skráarnafn | Stærð | Aðgangur | Lýsing | Skráartegund | |
---|---|---|---|---|---|
Borgþór Pétursson_M.SC.ritg.pdf | 2.06 MB | Lokaður til...01.01.2100 | Heildartexti | ||
kvittun skemma_Borgþór Pétursson.PDF | 409.47 kB | Lokaður | Yfirlýsing |