Synthesis of novel enantiomerically pure diacylglyceryl ether diastereomers constituting a drug and an omega-3 fatty acid

Abstract

The thesis describes a four step chemoenzymatic synthesis of four novel enantiomerically pure diacylglyceryl ether (DAGE) diastereomers, all of which may serve as potential prodrugs. All The DAGEs contained a saturated alkyl chain in the sn-1 position, a non-steroidal anti-inflammatory drug, (S)-naproxen or (S)-ibuprofen, in the sn-2 mid position, and then the bioactive polyunsaturated fatty acid (PUFA), EPA or DHA, in the sn-3 end position of the glycerol moiety. The reason for undertaking this task was to possibly combine the beneficial health effects of the drug and the omega-3 PUFA within the same molecule. Throughout the synthesis the goal was to maintain the products stereoisomerically pure. A lipase, CAL B, which has excellent regioselectivity and efficiency in its 1,3-regioselectivity of glycerol, was used to add the PUFA to the end position while maintaining the stereoisomer. The coupling of the NSAID molecule was achieved with the use of DMAP as a base and catalyst and EDAC, which activates the ester. All of the compounds were fully characterized with the use of 1H, 13C, COSY, HETCOR NMR and IR spectroscopy and HRMS, along with the measured specific rotation. Excellent yields were acquired for both the EPA containing DAGEs products, 94 % and 95 % for (S)-naproxen and (S)-ibuprofen, respectively.

Verkefnið fólst í efnasmíði á fjórum áður ósmíðuðum handhverfihreinum díasýlglýseról eter fjölhverfum, sem allir gætu verkað sem svokölluð forlyf. Díasýlglýseról eterarnir innihéldu allir mettaða alkýl keðju í sn-1 stöðu, verkja- og bólgustillandi lyf, (S)-naproxen eða (S)-ibuprofen í sn-2 stöðu og ómega-3 fjölómettaða fitusýru, EPA eða DHA, í sn-3 stöðu glýseról hluta sameindarinnar. Þetta var gert til þess að tvinna saman jákvæð heilsufarsleg áhrif lyfjanna og ómega-3 fitusýrunnar innan sömu sameindarinnar. Stefnt var að því að halda í rúmhverfu upphafs efnisins og því smíða rúmhverfuhrein efni. Til þess var notast við lípasa, CAL B, sem hefur frábæra staðvendni og hefur reynst henntugur til að halda 1,3-rúmvísi, við innleiðslu ómega-3 fitusýrunnar í endastöðu. Við kúplun lyfsis var notast við DMAP sem basa og hvata og EDAC til þess að virkja esterinn. Öll milli- og lokamyndefni var greind að fullu með 1H, 13C, COSY, HETCOR og IR litrófsgreiningum og hágæða massamælingum. Lokamyndefnin sem innihéldu EPA í endastöðu fengust í frábærum heimtum, 94 % fyrir (S)-naproxen og 95 % (S)-ibuprofen.