Natural product compound databases - analysis of their diversity and applicability for virtual screening

Abstract

Natural products are molecules, usually secondary metabolites, found in nature and are produced by living organisms. They have been used for medicinal purposes for millennia and are an essential part of the pharmaceutical industry. The importance of NPs in drug discovery is on the rise after a period of relative decline. NPs provide diversity and biological activities unmatched by synthetic compounds. While virtual screening methods are continuously gaining prominence in the drug discovery process, there is a need for NP databases offering high quality and diverse datasets. Currently, there are many resources available that can be implemented in a VS of NPs but not much has been done in order to compare and analyze them.The purpose of this project was to gather compounds from as many NP and metabolite databases as possible, standardize them, analyze and evaluate their diversity by calculating physicochemical descriptors and performing ADMET predictions. Additionally, the purpose was to perform VS on two well characterized protein targets: the acetylcholinesterase enzyme and the NMDA receptor (GLUN1 and GLUN2B subunits), in order to evaluate the applicability of the databases for virtual screening under practical conditions.The results show that there are many open source NP databases available for download online from all over the world. They have diverse physicochemical properties compared with synthetic compounds and generally favourable ADMET predictions. The VS was validated by known inhibitors of the protein targets. The NP databases had a considerable amount of potential hits in the VS of both protein targets making them applicable for VS.

Náttúruefni eru sameindir, oftast annars stigs efni, sem finnast víða í náttúrunni og eru framleidd af lífverum. Þau hafa verið notuð í læknisfræðilegum tilgangi í árþúsundir og gegna mikilvægu hlutverki í lyfjaiðnaði. Áhuga á náttúruefnum í tengslum við uppgötvun og þróun nýrra lyfjaefna dalaði um nokkurt skeið en er nú aftur að aukast. Náttúruefni bjóða upp á fjölbreytileika og lífvirkni langt umfram tilbúin efni. Þar sem vægi tölvuhermuskimunar er stöðugt að aukast í lyfjaþróun er þörf fyrir náttúruefnagagnagrunna sem innihalda fjölbreyttar efnabyggingar í háum gæðum. Það eru margs konar úrræði í boði sem nýta má við tölvuhermiskimun náttúruefna en lítið hefur verið gert til að greina þau eða bera saman.Tilgangur þessa verkefnis var að safna saman efnum frá eins mörgum náttúruefnagagnagrunnum og hægt var, staðla þau, greina og meta fjölbreytileika með því að reikna eðlisefnafræðilega eiginleika og spá fyrir um lyfjahvarfafræðilega þætti. Að auki var markmiðið að framkvæma tölvuhermiskimun á tveimur vel skilgreindum prótein skotmörkum: asetýlkólínesterasa ensími og NMDA viðtaka (GLUN1 and GLUN2B undireiningar), til að meta notagildi gagnagrunnanna við tölvuhermiskimun.Niðurstöðurnar sýna að það eru margir aðgengilegir náttúruefnagagnagrunnar alls staðar að úr heiminum sem hægt er að hlaða niður á veraldarvefnum. Þeir hafa fjölbreytta eðlisefnafræðilega eiginleika í samanburði við tilbúin efni og eru að miklu leyti hagstæðir með tilliti til lyfjahvarfafræðilegra þátta. Réttmæti tölvuhermiskimunarinnar var staðfest af nokkrum þekktum hindrum prótein skotmarkanna. Náttúruefnagagnagrunnarnir gáfu góða raun við tölvuhermiskimun beggja próteinanna sem staðfestir notagildi þeirra.