is Íslenska en English

Lokaverkefni (Meistara)

Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/29868

Titill: 
  • Titill er á ensku Identification of Serum Proteins that Predict Response to Statin Treatment
  • Auðkenning sermispróteina sem spá fyrir um svörun statin lyfjameðferðar
Námsstig: 
  • Meistara
Leiðbeinandi: 
Útdráttur: 
  • Útdráttur er á ensku

    Background: Coronary heart disease (CHD) is responsible for 30% of global deaths. Progression of CHD has been linked to hyperlipidemia and further, atherosclerosis. Statin drug treatment is an effective treatment to hyperlipidemia. However inter-individual variability and adverse effects, which leads to lower patient compliance, is an addressing issue with statin treatment.
    Aims: The aim of the present study was to identify serum proteins that predict response to statin treatment utilizing unique integrated phenotypic, genotypic and proteomic datasets from a prospective study, AGES – Reykjavik.
    Methods: Serum proteins of 5492 AGES-subjects were identified with the SOMAmer technology. Protein association to low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), statin use and CHD was analyzed with either linear or logistic regression analyses. Pharma-cogenomics (PGx) approach was applied to four single-nucleotide polymorphisms (SNP). Cohort stratification was based on statin use and multiple confounding factors.
    Results and discussion: Significant reduction of LDL-C along with fewer incident CHD cases were associated with statin users. Several proteins were significantly associated with statin use, variation in LDL-C levels and CHD events. PCOLCE, PCSK9, PLA2G7 and HMGCS1 showed the strongest association to statin use. Stratification of the cohort and adjustment for potential confounders led to a reduction in numbers of proteins associated with statin therapy, those proteins could reflect the specific response to statin therapy. Association analysis of well-established PGx SNP´s, which can in part explain the response to statin therapy, showed 57 proteins significantly associated to three PGx SNP´s. Distinct groups of proteins were significantly enriched for biological pathways and to a previously constructed serum protein network. These pathways could be linked to drug response and adverse effects to statin treatment and included proteins like APOE, APOB, ENG, EPO and GCG.
    Conclusions: Analysis of serum proteins is a robust and informative approach for identifying biomarkers involved in drug treatment. Further development of the approach could prove useful for drug development as well as for personalized medicine based strategies.

  • Bakgrunnur: 30% allra dauðsfalla í heiminum í dag eru af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (CHD). Framgangur CHD er tengdur uppsöfnun fitu í æðum sem leiðir til æðakölkunar. Statin lyfjameðferð er áhrifarík meðferð við hækkaðri blóðfitu. Hinsvegar er einstaklings-breytileiki meðferðar og aukaverkanir, sem leiða til verri meðferðarheldni, vandamál við statin lyfjameðferð.
    Markmið: Markmið rannsóknarinnar er að auðkenna sermisprótein sem spá fyrir um svörun við statin lyfjameðferð með samkeyrslu einstakra gena-, prótein- og svipgerðargagna úr þýði framskyggnar öldrunarrannsóknar, AGES Reykjavik.
    Aðferðir: Sermisprótein 5492 einstaklinga úr AGES rannsókninni voru auðkennd með SOMAmer tækninni. Fylgni próteina við bæði styrk lágþéttnikólesteróls (LDL-C) í sermi og CHD tilfella voru rannsökuð bæði með línulegri- og lógísktískri aðhvarfsgreiningu. Lyfjaerfðafræðilegri (PGx) nálgun var beitt að fjórum þekktum einbasa breytileikum (SNP). Lagskipting úrtaka byggðist á statin notkun auk margvíslegra gruggunarþátta.
    Niðurstöður og umræður: Marktæk lækkun á LDL-C og fækkun nýrra CHD tilfella mældist á meðal statin notenda. Fjöldi próteina sýndu marktæk vensl við statin notkun, breytileika í LDL-C styrk meðal statin notenda, auk vensla við CHD. Þau prótein sem sýndu sterkust vensl við statin notkun voru PCOLCE, PCSK9, PLA2G7 og HMGCS1. Lagskipting úrtaksins og samanburður milli hópa leiddi til fækkunar próteina sem voru vensluð við statin meðferð og teljast þau prótein líklegri en önnur prótein að endurspegla sértæk áhrif statin lyfja. Venslagreining þekktra PGx erfðabreytileika, sem geta útskýrt svörun við statin lyfjameðferð við sermisprótein, sýndi 57 prótein með marktæk vensl. Auðgun ólíkra hópa próteina sem greindust í rannsókninni við þekkta lífeðlisfræðilega ferla og áður auðkennt sermisnet próteina, sýndi vensl við ýmsa ferla tengdum verkun og aukaverkun statin lyfja. Þar á meðal sýndu próteinin APOE, APOB, EPO, ENG og GCG marktæk vensl við áðurnefnda ferla.
    Ályktanir: Sermispróteinagreining er fljótvirk og upplýsandi aðferð til þess að greina undirliggjandi ferla við lyfjasvörun. Frekari þróun aðferðarinnar gæti reynst gagnleg fyrir lyfjaþróun auk einstaklingsmiðaðrar lyfjagjafar.

Samþykkt: 
  • 25.4.2018
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/29868


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
Identification of Serum Proteins that Predict Response to Statin Treatment.JAB.loka.pdf2 MBLokaður til...25.04.2028HeildartextiPDF
Yfirlysing um medferd lokaverkefna.pdf286.24 kBLokaðurYfirlýsingPDF