Peripheral Neuropathy, an Underrecognized Comorbidity in Chronic Lymphocytic Leukemia? Population-based study

Abstract

Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in adults. CLL is a disease of the elderly, with a median age of diagnosis of 72 years, many of whom have significant comorbidities. In clinical trials, elderly patients are heavily underrepresented and these trials are subject to selection bias. Estimation of comorbidities is important in CLL as it is a chronic illness with prolonged survival. To address the lack of real-data based studies on peripheral neuropathy (PN) in CLL we conducted a population-based study on the incidence of PN in CLL patients. We also estimated if the incidence has been changing, considering the new treatment strategies after 2000 when fludarabine-cyclophosphamide-rituximab chemotherapy and other treatments became first line treatment for CLL.Materials and methods: The study included all patients diagnosed with CLL in Sweden in 1986-2013. Data on CLL diagnosis, PN, and death were obtained from well-established high-quality Swedish registries. Controls were matched to the patients based on their age, sex, and place of residence. Patients were categorized to three calendar periods (1986-1999, 2000-2006, and 2007-2013) based on their year of CLL diagnosis. Kaplan-Meier curves were used for estimations of the PN cumulative incidence. To calculate hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI), Cox-regression models that accounted for sex, age of diagnosis, year of diagnosis, and diabetes mellitus were used.Results: The cohort consisted of 11,633 CLL patients and 45,287 matched controls. Baseline characteristics were similar between both groups. There were 300 (2.6%) CLL patients diagnosed with PN and 861 (1.9%) controls. The cumulative incidence of PN was significantly higher in CLL patients compared to controls, p<0.0001. A significantly increased risk for PN was observed in CLL patients when compared to controls (HR 1.99, 95% CI 1.69-2.34). When PN incidence was analysed in relation to the time since CLL diagnosis, we observed that the incidence increased around the time of diagnosis and approximately five years after. When the risk for PN was calculated for each calendar period, we observed a decrease in HR for the later periods when CLL cases were compared to controls (HR 2.53, 95% CI 1.83-3.50 for 1986-1999, HR 1.85, 95% CI 1.25-2.72 for 2000-2006, and HR 1.06, 95% CI 0.55-2.06 for 2007-2013).Conclusions and discussion: In this large population-based study on more than 11,500 CLL patients, we have shown that CLL patients have a twofold risk of PN compared to controls. There were indications that PN is caused by the disease itself since there appeared to be an increase in PN incidence before and around the time of CLL diagnosis. The risk for PN decreased for CLL patients diagnosed after 2000. This might be due to more effective treatment of CLL and CLL patients, therefore, having less complications. Our result, that there is an increased risk of PN for CLL patients but that it is diminishing, is important knowledge for clinicans treating CLL patients as PN can affect quality of life and overall ability, profoundly.

Inngangur: Langvinnt eitilfrumuhvítblæði (chronic lymphocytic leukemia = CLL) er algengasta tegund hvítblæðis hjá fullorðnum. CLL er sjúkdómur eldra fólks, miðgildi aldurs við greiningu er 72 ár. Stór hluti CLL sjúklinga þjáist einnig af öðrum fylgisjúkdómum (e. comorbidities). Aldraðir sjúklingar með fylgisjúkdóma eru sjaldan þátttakendur í klínískum tilraunum sem veldur valbjögun í slíkum rannsóknum. Mat á fylgisjúkdómum CLL er mikilvægt þar sem um er að ræða langvinnan sjúkdóm. Vegna skorts á rannsóknum sem meta CLL sjúklinga utan klínískra rannsókna á lyfjum, framkvæmdum við þessa lýðgrunduðu rannsókn á nýgengi úttaugameina hjá CLL sjúklingum. Einnig var kannað hvort nýgengi úttaugameina hefði breyst með tilliti til meðferðarbreytinga eftir árið 2000 þegar fludarabine-cyclophosphamide-rituximab lyfjameðferð og aðrar meðferðir urðu kjörmeðferð CLL sjúklinga.Efniviður og aðferðir: Rannsóknin náði til allra sjúklinga sem greindust með CLL í Svíþjóð á tímabilinu 1986-2013. Gögn um greiningu CLL, úttaugamein og dauða voru fengin úr gagnreyndum sænskum gagnagrunnum. Viðmið voru pöruð við CLL sjúklinga eftir aldri, kyni og búsetu. Sjúklingum var skipt upp í þrjá flokka eftir greiningarári CLL (1986-1999, 2000-2006 og 2007-2013). Kaplan-Meier gröf voru notuð til að meta uppsafnað nýgengi úttaugameina og áhættuhlutföll með 95% öryggisbilum (HR og 95% CI) voru reiknuð með Cox-aðhvarfsgreiningarlíkönum þar sem leiðrétt var fyrir aldri við greiningu, kyni, greiningarári og sykursýki.Niðurstöður: Rannsóknarhópurinn samanstóð af 11.537 CLL sjúklingum og 44.998 viðmiðum. Hóparnir reyndust líkir að grunneiginleikum. Það höfðu 300 (2,6%) CLL sjúklingar fengið úttaugamein og 861 (1,9%) viðmið. Uppsafnað nýgengi úttaugameina hjá CLL sjúklingum var markvert hærra heldur en hjá viðmiðum, p<0,0001. Það var aukin áhætta á úttaugameinum hjá CLL sjúklingum samanborið við viðmið (HR 1,99, 95% CI 1,69-2,34). Þegar nýgengi úttaugameina var greint myndrænt miðað við tíma frá CLL greiningu sást að nýgengið jókst í kringum greiningardagsetningu CLL og um fimm árum síðar. Þegar áhætta á úttaugameinum var metin á hverju greiningartímabilið út af fyrir sig, sást lækkað áhættuhlutfall fyrir seinni tímabilin hjá CLL sjúklingum samanborið við viðmið (HR 2,53, 95% CI 1,83-3,50 fyrir 1986-1999, HR 1,85, 95% CI 1,25-2,72 fyrir 2000-2006 og HR 1,06, 95% CI 0,55-2,06 fyrir 2007-2013). Ályktanir: Í þessari stóru lýðgrunduðu rannsókn með meira en 11.500 CLL sjúklingum var sýnt fram á tvöfalda áhættu CLL sjúklinga á úttaugameinum samanborið við viðmiðunarhóp. Vísbendingar voru um að úttaugamein orsakist af sjúkdómnum sjálfum því aukning í nýgengi úttaugameina sást við greiningartíma CLL. Áhættan á úttaugameinum minnkaði fyrir CLL sjúklinga sem greindust eftir árið 2000. Það gæti verið vegna skilvirkari meðferðar við sjúkdómnum og í kjölfarið færri aukaverkana. Sú niðurstaða að CLL sjúklingar eru í aukinni hættu á úttaugameinum sem fer þó minnkandi er mikilvæg þekking fyrir lækna CLL sjúklinga, því úttaugamein hafa umtalsverð áhrif á lífsgæði og færni sjúklinga.