is Íslenska en English

Lokaverkefni (Bakkalár) Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > B.S. verkefni - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/30417

Titill: 
  • Titill er á ensku The spectrum of cancers in Lynch syndrome mutations carriers in Iceland
Námsstig: 
  • Bakkalár
Útdráttur: 
  • Inngangur: Orsök Lynch heilkennis (LS) er meðfædd stökkbreyting í einu fjögurra mispörunarviðgerðargena (MMR gen – MLH1, MSH2, MSH6 eða PMS2). MMR próteinin gegna hlutverki í viðgerð DNA ef villur koma upp við frumuskiptingu. Heilkennið erfist ríkjandi. Einstaklingur með LS hefur auknar líkur á ristil og endaþarms- (REKM), legbols- (LKM) og fleiri krabbameinum á lífsleiðinni. Æxli hjá einstaklingum með LS einkennast af óvirkri mispörunarviðgerð af því þau hafa tapað eina heilbrigða eintaki þess gens sem þegar hafði arfgenga stökkbreytingu. Mjög margar stökkbreytingar einkenna því þessi æxli sem oftar en ekki vekja sterk viðbrögð ónæmiskerfisins. Meðferð með PD-1 hindrum, sem örva ónæmiskerfið, á Lynch-tengdum krabbameinum á stigi 4 hefur sýnt góðan árangur. Stökkbreytingar í MLH1 og MSH2 eru algengustu orsakir LS í flestum löndum en á Íslandi eru þrjár landnemastökkbreytingar, tvær í PMS2 og ein í MSH6, sem valda flestum tilfellum LS. Þessar stökkbreytingar valda aukinni áhættu á REKM og LKM. MSH6 stökkbreytingin eykur einnig líkur á heilakrabbameini en stökkbreytingarnar í PMS2 auka líkur á eggjastokkakrabbameini.
    Á Íslandi hafa auk þess fundist sjaldgæfari stökkbreytingar í MLH1, MSH2 og MSH6 í fjölskyldum. Markmið þessa verkefnis var að lýsa þeim krabbameinum sem greinst hafa hjá Íslendingum með LS og skoða hvort klínískir og meinafræðilegir þættir séu ólíkir milli mismunandi MMR gena og stökkbreytinga.
    Efni og aðferðir: Þessi lýsandi rannsókn innihélt alla einstaklinga með LS sem höfðu greinst með krabbamein frá árunum 1990-2017. Klínískum upplýsingum um einstaklingana var safnað úr Heilsugátt Sögukerfisins og meinafræðilegum upplýsingum var safnað frá öllum meinafræðirannsóknarstofum landsins. Upplýsingar um dánarorsakir fengust úr dánarmeinaskrá Landlæknisembættisins. Unnið var með gögnin í Excel og SPSS. Reiknuð voru meðaltöl og staðalfrávik, miðgildi og fjórðungsmörk þar sem við átti. ANOVA-próf voru notuð til að bera saman meðaltöl normaldreifðra breyta og Kruskal-Wallis-próf voru notuð til að bera saman meðaltöl breyta sem ekki voru normaldreifðar.
    Niðurstöður: 159 einstaklingar með LS greindust með 226 æxli á árunum 1990-2017. Algengustu krabbameinin voru REKM (22%) og LKM (17%). Meðalaldur við fyrstu greiningu var 61,0 ár (± 13,3). Það var ekki marktækur munur á aldri við fyrstu greiningu milli tegunda stökkbreytinga en einstaklingar með MSH2 stökkbreytingu voru að meðaltali marktækt yngri en þeir einstaklingar sem báru stökkbreytingar í öðrum genum (p=0,02). Hver einstaklingur fékk að meðaltali 1,4 æxli en 49 einstaklingar (31%) fengu fleiri en eitt æxli. Einstaklingar með MSH2 stökkbreytinguna fengu 2,1 æxli að meðaltali sem var marktækt hærra en hjá einstaklingum með stökkbreytingar í öðrum genum (p=0,01). Meðalaldur við greiningu REKM var 62,2 ár (±13.9) og meðalaldur við greiningu LKM var 57,7 ár (±16,6). Tuttugu og átta einstaklingar (18%) létust úr krabbameini sem tengist LS.
    Umræður: Meðalaldur við greiningu allra krabbameina var 61,0 ár. Enginn einstaklingur með MSH6 eða PMS2 stökkbreytingar greindist með REKM fyrir fertugt og engin kona með LKM fyrir 43 ára aldur. Þessar niðurstöður gætu haft áhrif á íslenskar skimunarleiðbeiningar. Greinist kona með LKM og síðar með REKM (eða öfugt) eða einstaklingur með REKM og heilakrabbamein bendir það sterklega til LS. Með því að beita ónæmismeðferð með PD-1 hindrum mætti koma í veg fyrir eða seinka dauðsföllum af völdum LS-tengdra krabbameina.

  • Útdráttur er á ensku

    Introduction: Lynch syndrome (LS) is due to a pathogenic germline mutation in one of four mismatch repair genes (MMR genes – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). The MMR proteins play a role in post-replication repair of DNA. The syndrome has an autosomal dominant inheritance. Individuals with LS are predisposed to colorectal (CRC), endometrial (EC) and other cancers in their lifetime. Tumors of individuals with LS have developed a second hit to the functional allele causing accumulation of mutations due to defects in DNA repair leading to tumor formation. The patient’s own immune system could theoretically recognize these tumors but is inhibited via PD-L1 expression by the tumor. Blockage of the PD-1/PD-L1 pathway has resulted in clinical responses in patients with LS-associated metatatic cancer. Mutations in MLH1 and MSH2 are the predominant cause of LS in most countries but in Iceland there are three founder mutations, one in MSH6 and two in PMS2, that are the most common cause. These founder mutations increase the risk of CRC and EC. The MSH6 mutation also increases the risk of brain cancer and the PMS2 mutations increase the risk of ovarian cancer. Five other private mutations in MLH1, MSH2 and MSH6 have been found within families in Iceland. The objective of this study was to describe the cancers that have been diagnosed in Icelandic MMR mutation carriers and find out if clinical and histopathological factors are different between the MMR genes and mutations.
    Material and methods: This was a descriptive study which included all individuals with LS mutations that had a cancer diagnosis in 1990-2017. Clinical data was obtained from patient charts in Landspítali University Hospital (LSH) and histopathological data was obtained from all pathology labs in Iceland. Information about cause of death was obtained from the Cause of Death Register from The Directorate of Health. The data was analyzed in SPSS and Excel. Mean, standard deviation, median and quartiles were calculated were applicable. One-way ANOVA tests were conducted to compare means of normally distributed variables whereas Kruskal-Wallis tests were conducted to compare means of non-parametric variables.
    Results: 159 individuals with LS had 226 tumor diagnoses in 1990-2017. The most common cancers were CRC (22%) and EC (17%). Mean age at first diagnosis of all cancers was 61,0 years (±13,3). There was not a significant difference between age at first diagnosis between different mutations but individuals with mutation in the MSH2 gene were significantly younger at diagnosis than individuals with mutations in other genes (p=0.02). Each individual had on average 1,4 tumor diagnoses but 49 carriers (31%) had more than one tumor diagnosis. Individuals with the MSH2 mutation had on average 2,1 tumors which was significantly higher than carriers with other mutations (p=0.01). Mean age at CRC diagnosis was 62.2 (±13.9) years and mean age at EC diagnosis was 57.7 ±(10.6) years. Twenty-eight individuals (18%) died from LS-related cancer.
    Discussion: Mean age at first diagnosis was 61,0 years with MSH2 carriers younger than other mutation carriers. No individual with MSH6 or PMS2 mutations was diagnosed with CRC before 40 years of age and no female was diagnosed with EC before 43 years of age. These results could influence Icelandic LS screening guidelines. If a woman is diagnosed with CRC and later EC (or the other way around) or an individual with CRC and brain cancer that strongly suggests LS. By treating LS patients with PD-1 inhibitors it could be possible to delay or prevent deaths caused by LS cancers.

Samþykkt: 
  • 16.5.2018
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/30417


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
arna.kristin.andresdottir_lynch.syndrome.pdf1.21 MBLokaður til...31.05.2020HeildartextiPDF
L O K A V E R K E F N I.pdf101.78 kBLokaðurYfirlýsingPDF