Sviperfðabreytingar í Eggjastokkakrabbameinum

Abstract

Inngangur: Eggjastokkakrabbamein er fimmta algengasta dánarorsök kvenna af völdum krabbameina á Íslandi og í nágrannalöndunum. Að meðaltali greinast 16 konur á ári hverju og er 5-ára lifun 42%. Eggjastokkakrabbamein greinast yfirleitt seint vegna lítilla og óljósra einkenna og eru því í flestum tilvikum orðin útbreidd við greiningu. Um 95% eggjastokkakrabbameina eru af þekjufrumuuppruna og af þeim eru hágráðu sermikrabbamein algengust en í allt að helmingi þeirra er að finna vanvirkni í viðgerð tvístrendingsbrota (e. Homologous recombination repair) en meðal gena sem stuðla að viðgerðinni eru BRCA1 og 2. Vanvirknin getur stafað af ýmsum orsökum svo sem BRCA-stökkbreytingu í kímlínu, áunni (e. Sporadic) stökkbreytingu og hypermetýleringu á stýrisvæði BRCA1. Æxlisfrumur sem tapað hafa umræddum viðgerðarferli eru taldar viðkvæmari fyrir tvístrendingsbrotum en sýnt hefur verið fram á betri svörun þessara æxla við platínulyfjum og PARP-hömlum. Vitað er að æxli með stökkbreytingar í BRCA falla í þann hóp, en rannsóknir á því hvort æxli með hýpermetýleringu á stýrisvæði BRCA1 hafi sömu birtingarmynd og lyfjasvörun og æxli kvenna með kímlínustökkbreytingu hafa gefið mismunandi svör. Markmið rannsóknarinnar var því að kanna áhrif erfða- og sviperfðabreytinga á birtingarmynd, sjúkdómsframvindu og lyfjasvörun eggjastokkakrabbameina.Efni og aðferðir: Rannsóknin var afturskyggn og samanstóð rannsóknarhópurinn af 130 konum sem gefið höfðu leyfi til notkun lífssýna í rannsóknir til Rannsóknarstofu í krabbameinsfræðum, en rannsóknartímabilið náði frá 1955-2018. Klínísk gögn voru fengin frá Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands og úr sjúkraskrám sjúklinga, en gögnum 34 kvenna hafði verið safnað áður vegna annara rannsókna. Gögn um stökkbreytingar fengust annaðhvort frá Rannsóknarstofu í krabbameinsfræðum eða voru athuguð sem hluti rannsóknar. Metýleringar voru athugaðar með bísúlfíðmeðhöndlun og pyro-raðgreiningu á DNA sem einangrað var úr lífssýnum.Niðurstöður: Af þeim 130 konum sem rannsóknin náði til voru 107 látnar og 23 lifandi við skoðun gagna. Konurnar greindust á aldrinum 19-90 ára, meðalgreiningaraldur var 60,6 ár og var 5 ára lifun hópsins 30,1%. Meðallifun var 6,5 ár frá greiningu og miðgildi lifunar 2,71 ár. Af æxlunum voru 123 illkynja þekjufrumuæxli, eitt var borderline þekjufrumuæxli og sex voru af annari gerð eggjastokkakrabbameina. 21 kona greindist á stigi I, 13 á stigi II, 60 á stigi III og 17 á stigi IV en upplýsingar vantaði í 19 tilvikum. Upplýsingar um fyrstu lyfjameðferð voru fyrir hendi í 107 tilvikum en vantaði í 23, 64 konur fengu platínumlyf sem hluta fyrstu meðferðar en 43 ekki, 35 fengu Taxane en 72 ekki, 33 fengu Doxorubicin en 74 ekki, 46 fengu alkylerandi lyf en 61 ekki. 5 konur í hópnum höfðu BRCA1 landnemastökkbreytingu, 42 ekki og í 83 tilvikum var það óþekkt, 22 konur höfðu BRCA2 landnemastökkbreytingu, 89 ekki og í 19 tilvikum var það óþekkt, 3 höfðu metýleringu á stýrisvæði BRCA1, 52 ekki og í 75 tilvikum var það óþekkt. Meðal kvenna sem báru stökkbreytingu höfðu >60% fengið fleiri krabbamein (þar af 56% brjóstakrabbamein), m.v. <40% hinna . Lifun kvenna með kímlínustökkbreytingu í BRCA1/2 var marktækt betri, en leiðrétt var fyrir greiningaraldri, greiningarári, stigi og æxlisvexti til staðar eftir aðgerð. BRCA-arfberar sem fengu platínulyf urðu allir sjúkdómsfríir í einhvern tíma samanborið við 49% hinna, en stærri hluti kvenna sem báru stökkbreytingu og urðu sjúkdómsfríar fengu endurkomu.Ályktanir: Metyleruð tilfelli voru einungis 3 í rannsóknarhópnum. Því er hvorki hægt að bera þau saman við hópinn með BRCA-kímlínustökkbreytingu né hópinn án stökkbreytingar svo nokkuð mark sé á takandi. BRCA arfberar sýna marktækt betri lifun en þær sem ekki bera stökkbreytingu og verða frekar sjúkdómsfríar eftir platínulyfjameðferð. Stækka verður rannsóknarhópinn til muna til að hægt að sé svara rannsóknarspurningunni sem enn er ósvarað. Verið er að undirbúa framhald af rannsókninni þar sem sótt yrði verður um að skoða lífssýni úr öllum greindum eggjastokkakrabbameinum á Íslandi á árunum1980-2016/7.