Veldur sjaldgæfur íslenskur arfbreytileiki í HMBS geni slitróttri bráðaporfýríu?

Abstract

Inngangur: Slitrótt bráðaporfýría (AIP) er sjaldgæfur, ríkjandi erfðasjúkdómur sem hefur ekki verið greindur hjá Íslendingi. Sjúkdómurinn stafar af vanvirknibreytingu í HMBS geni sem kóðar fyrir ensími í myndunar-ferli hems. Þegar álagið á ferlið eykst geta klínísk einkenni sjúkdómsins komið fram, en þau koma oftast í bráðum köstum vegna upphleðslu taugaeitraðra milliefna. Almennt eru þau: verkir þar sem kviðverkir eru algengastir; meltingarvegseinkenni s.s. hægðatregða; skyntruflanir o.fl. taugakvillar en einnig hefur ýmsum geðrænum einkennum verið lýst. Sýnd sjúkdómsins er ófullkomin og algengari hjá konum. Efniviður og aðferðir: Í víðtækri erfðamengisrannsókn hjá Íslenskri erfðagreiningu (ÍE) fannst nýlega eins basa breytileiki í HMBS geninu með samsætutíðni 0,009% í tengslum við breiðan svipgerðalista sem hannaður var til skimunar fyrir einkennum þráhyggjuárátturöskunar (OCD). Listinn byggði á sjúkdómsgreiningum og spurningalistum. Umritamengisgagnagrunnur ÍE var notaður til að rannsaka sameindalíffræðilega eiginleika arfbreytileikans. Íslendingabók var notuð til að rekja saman ættir arfbera. Sjúkraskrár 26 arfbera og 52 viðmiða voru skoðaðar blindað og aftursætt í Heilsugátt m.t.t. sjúkdómsgreininga og koma á heilbrigðisstofnanir vegna einkenna tengdum AIP og ýmissa geðrænna kvilla. Alls voru 434 komur skráðar og þar af 386 bornar saman milli hópa. Mælanlegar breytur voru bornar saman með t-prófi og flokkabreytur með Fisher‘s exact prófi.Niðurstöður: Arfbreytileikinn er G>A punktbreyting í fyrsta basa 8. innraðar og skemmir því splæsigjafa. Þekjugraf fyrir umrit gensins sýndi varðveitingu innraðar í mRNA í um helmingi umrita. Framarlega í innröðinni er lokatákni í lesfasa og ber arfbreytileikinn því merki þess að vera vanvirknibreyting. Sambærilegar stökkbreytingar í splæsiseti eru þekktar af því að valda slitróttri bráðaporfýríu (9 mismunandi skráðar á vef OMIM). Af 29 arfberum sem fundust í gögnum ÍE tókst að rekja ættir 28 þeirra saman til einnar fjölskyldu. 10 arfberar uppfylltu skilmerki skimunarlista fyrir einkennum OCD, allir með spurningalistum eingöngu. Ekki fannst tölfræðilega marktækur munur milli einkenna arfbera og viðmiða, en áhugaverð tilfelli fundust samt meðal arfbera. Engar upplýsingar um greiningar OCD fundust í sjúkraskrám arfbera.Ályktanir: Við höfum lýst nýjum arfbreytileika í HMBS sem ber einkenni þess að vera vanvirknibreyting. Erfðamengismarktæk tengsl arfbreytileikans við OCD-einkenna svipgerðarlista eru áhugaverð en þarfnast frekari rannsókna. Hugsanlega eru þau tengsl tilkomin vegna valbjögunar á fjölskyldu með umræddan arfbreytileika. Ekki fundust tölfræðilega marktæk tengsl milli klínískra einkenna og arfbreytileikans sem mælir gegn því að hann tengist AIP. Þó fundust áhugaverð tilfelli í sjúkraskrám arfbera sem gætu samrýmst AIP með lágri sýnd, en án frekari sjúkdómsgreinandi klínískra rannsókna (t.d. mæling milliefnisins PBG í þvagi) á meðan bráðu kasti stendur, er ekki hægt að álykta frekar.