Induction of autophagy in VA10 cells by novel aroylated phenylenediamine compound HO53

Abstract

Sjálfsát er þróunarfræðilega varðveittur ferill sem felur í sér niðurbrot frumuhluta í leysikornum. Helsta hlutverk sjálfsáts er að viðhalda samvægi í frumum ásamt því að auka lifun við svelti og streituástand. Auk þess hefur sjálfsát hlutverk í ónæmiskerfinu þar sem það brýtur sértækt niður sýkla þegar framlína ónæmiskerfisins, seyttar bakteríudrepandi einingar og þéttitengi þekjunnar, dugar ekki til að verjast sýkingu. Sjálfsát er því mjög mikilvægt til þess að eiga við sýkingar þar sem sýklar hafa komist inn í frumur, til þess að forðast þrálátar sýkingar. Fjöldi sýkla hafa þróað með sér leiðir til þess að sleppa frá sjálfsáti hýsilsins með ýmsum aðferðum og geta því haldið áfram að fjölga sér og lifa af innanfrumu, oft með alvarlegum afleiðingum fyrir sjúklinginn. Með því að nota efni sem hvetja til sjálfsáts í frumum hýsils má endurheimta sjálfsátsvirkni sem sýklar hafa bælt og með því leiða til hreinsunar á sýklum úr frumum hýsilsins. Vitað er að aroyleruð fenýlendíamín hvetja ýmsa þætti í vörnum sem tilheyra náttúrulega ónæmiskerfinu. Þekkt er að nýtt aroylerað fenýlendíamín sem kallað er HO53 hefur ýmis jákvæð áhrif á varnir náttúrulega ónæmiskerfisins, til að mynda að auka tjáningu á bakteríudrepandi peptíðum. Í þessu verkefni var hæfni HO53 til þess að hvetja til sjálfsáts í berkjuþekju frumulínunni VA10 metin.

Autophagy is an evolutionarily conserved process that involves the degradation of cell components in lysosomes. The main role of autophagy is to maintain cell homeostasis and survival. Moreover, autophagy has a role in immunity, where it selectively degrades pathogens when the first line of defence, provided by secreted antimicrobial effectors and tight junctions, is not sufficient. Autophagy is thus very important to fight infections where pathogens have translocated and colonized host cells. Several pathogens have developed different virulence factors to escape from autophagy clearance and to proliferate and survive intracellularly, often with serious consequences for the patient. By using compounds that induce the activity of autophagy in the host cells, this suppression of autophagy caused by pathogens could be reversed, resulting in the clearance of pathogens from the cells. Aroylated phenylenediamines are known to induce various components of the innate immune defences. A novel aroylated phenylenediamine compound, HO53, is known to positively affect innate immune defences such as inducing antimicrobial peptide expression. In this project, HO53s ability to induce autophagy in bronchial epithelial cell line VA10 is assessed.