Erfðir sjálfsmótefna: Víðtæk erfðamengisrannsókn á erfðabreytileikum tengdum myndun sjálfsmótefna

Abstract

Inngangur: Ólíkar gerðir sjálfsofnæmissjúkdóma ganga saman í ættir, birtast jafnvel samtímis í sama einstaklingi og geta einkennst af sömu gerðum sjálfsmótefna. Jafnframt mælast ættingjar einstaklinga með slíka sjúkdóma fremur með sjálfsmótefni í blóði en aðrir, jafnvel án klínískrar þýðingar. Til þessa hafa örfáar víðtækar erfðamengisrannsóknir (e. genome wide association studies; GWAS) skoðað erfðabreytileika tengda jákvæðum mælingum nokkurra gerða sjálfsmótefna, svo sem þeim einkennandi fyrir sjálfsofnæmi í skjaldkirtli og sykursýki. Markmið þessarar rannsóknar var að finna erfðabreytileika tengda myndun allra algengra sjálfsmótefna, þ.e. jákvæðum mælingum þeirra.Efniviður og aðferðir: Til grundvallar rannsókninni var þýði 53.741 einstaklinga. Um þá lágu fyrir niðurstöður mælinga algengra sjálfsmótefna frá ónæmisfræðideild LSH, frá þrettán ára tímabili (2005-18). Í GWAS rannsókn voru tengsl 33.903.150 erfðabreytileika við jákvæðar mælingar allra algengra sjálfsmótefna (> 100 jákvætt mældir á tímabilinu) skoðuð sem og við mælingar algengustu gerða þeirra (ANA, skjaldkirtilssjálfsmótefna, ACPA, RF og sértækari undirgerða þeirra tveggja fyrstnefndu).Til samanburðar var annars vegar hafður rúmlega 300.000 manna viðmiðunarhópur úr gagnasöfnum Íslenskrar erfðagreiningar og hins vegar hópar þeirra sem mælst höfðu neikvæðir fyrir sömu sjálfsmótefnum. GWAS marktækniþröskuldur var reiknaður með Bonferroni-veginni aðferð fyrir hvern starfrænan flokk erfðabreytileika. Breytileikar með GWAS marktæk tengsl við einhverja svipgerðanna voru skoðaðir miðað við nýjan marktækniþröskuld (α = 4,46∙10^-4), veginn eftir takmörkuðum fjölda breytileika og svipgerða, til þess að rannsaka áhrif þeirra þvert á svipgerðir. mRNA raðgreiningargögn úr heilblóði 13.173 Íslendinga voru notuð til þess að rannsaka cis-eQTL tjáningaráhrif breytileika á nálæg gen.Niðurstöður: Átta erfðabreytileikar á sjö genasvæðum sýndu GWAS marktæk tengsl við myndun ólíkra gerða sjálfsmótefna, í samanburði við þýðisviðmið. Sjö þeirra, í eða við IRF5, IRF8, PTPN22, CTLA4, SH2B3, og ARID5B hafa þegar þekkt tengsl við sjálfsofnæmissjúkdóma. Mislestursbreytileiki rs2476601 G>A í PTPN22 var þá sá eini sem sýndi GWAS marktæk tengsl við fleiri en eina ólíka gerð sjálfsmótefna, en það gerði innskotsbreytileiki í IRF5 þegar áhrif allra GWAS marktækra breytileika voru skoðuð þvert á svipgerðir með rýmri marktækniþröskuldi. Aðeins einn breytileiki, tengdur myndun skjaldkirtilssjálfsmótefna, hafði marktæk cis-eQTL áhrif en hann jók tjáningu genanna RNASET2 og CCR6.Ályktanir: Í þessari fyrstu GWAS rannsókn á erfðabreytileikum tengdum myndun sjálfsmótefna sem slíkri og undirgerða þeirra, fundust breytileikar sem flestir hafa þegar þekkt tengsl við sjálfsofnæmissjúkdóma. Athygli vakti hve lítil skörun var á tengslum breytileika við jákvæðar mælingar ólíkra gerða sjálfsmótefna. Með sjúkdómsgreiningar viðfanga til hliðsjónar munum við kanna nánar hvort tengsl erfðabreytileika við sjálfsmótefni endurspegli tengsl við sjálfsofnæmissjúkdóma eða geti út af fyrir sig verið hluti af flóknu orsakasamhengi sjálfsmótefnamyndunar.