is Íslenska en English

Lokaverkefni (Meistara)

Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: http://hdl.handle.net/1946/36269

Titill: 
  • GATA2 skortur: Rannsókn á erfðaþáttum, klínískri sjúkdómsmynd og ónæmissvörun
  • Titill er á ensku GATA2 deficiency: A study of genetic epidemiology, clinical characteristics and immune responses
Námsstig: 
  • Meistara
Útdráttur: 
  • Arfblendnum, ríkjandi stökkbreytingum í GATA2 geni hefur nýlega verið lýst og einkennist sjúkdómsmyndin af ónæmisbilun, tækifærissýkingum, lungnasjúkdómi, mergmisþroska og/eða bráðamergfrumuhvítblæði. GATA2 próteinið er mikilvægur umritunarþáttur í beinmerg sem gegnir lykilhlutverki við eðlilega myndun og þroskun blóðfrumna. Fimm alsystkini á Íslandi hafa greinst með stökkbreytingu í GATA2 geni (c.1061C>T) og eru þau af fjórðu kynslóð fjölskyldu með háa tíðni blóðsjúkdóma (fjölskylda #1). Annar einstaklingur óskyldur systkinunum var einnig grunaður um stökkbreytingu í GATA2 geni (fjölskylda #2).
    Tilgangur þessarar rannsóknar var að kortleggja GATA2 stökkbreytingar í stórfjölskyldum #1 og #2 sem og í látnum forfeðrum og kortleggja klíníska sjúkdómsmynd þeirra. Þátttakendur og óskyldi einstaklingurinn voru boðaðir í viðtal og blóðrannsóknir og gáfu sýni til arfgerðargreiningar. Einstaklingar með GATA2 stökkbreytingu voru boðaðir í frekari lungna- og beinmergsrannsóknir. Framkvæmdar voru frumuþyrpingaræktanir á beinmerg. Þeir voru einnig bólusettir til að meta svörun við bólusetningum gegn pneumókokkum, human papilloma vírus sýkingum (HPV) og stífkrampa. Gömul lífssýni fundust frá látnum ættingjum með blóðsjúkdóm og voru þau arfgerðargreind.
    21 einstaklingur úr fjölskyldu #1 tóku þátt í rannsókninni en ekki greindust aðrir en systkinin fimm með GATA2 stökkbreytinguna en 5 af 9 látnum einstaklingum innan fjölskyldu #1 með blóðsjúkdóm báru sömu stökkbreytingu. Öll systkinin nema eitt greindust með mergmisþroska og tvær elstu systurnar bera merki um lungnasjúkdóm. Óskyldi einstaklingurinn af fjölskyldu #2 var með mikla fjölskyldusögu um mergmisþroska og bráðahvítblæði og greindist hann og dóttir hans með innraðarstökkbreytingu, eins basa breytingu í 5 basa í innröð 5 í GATA2 geninu sem hefur ekki áður verið lýst. Frumuþyrpingar hvítkorna og þyrpingar með blandaðan frumuvöxt úr beinmerg voru marktækt færri hjá einstaklingum með stökkbreytinguna miðað við viðmiðunarhóp en ekki fyrir rauðkornaforstig. Einstaklingar með GATA2 stökkbreytingu sýna skerta svörun pneumókokkabólusetningar miðað við samanburðarhóp en hafa þó vernandi mótefnagildi í blóði fyrir hjúpgerðir 4, 6B, 7F, 8 og 19F en ekki 12F. Allir einstaklingar með GATA2 stökkbreytingu sýndu svörun við stífkrampabóluefninu.
    GATA2 stökkbreytingar eru sjaldgæfar en nú eru þekktir fimm núlifandi Íslendingar með stökkbreytinguna en elsta systirin af fjölskyldu #1 lést undir rannsóknartímanum. Þessir einstaklingar koma allir af tveimur fjölskyldum með háa tíðni af illkynja blóðsjúkdómum. Það er mikilvægt að varpa frekara ljósi á framvindu og eðli sjúkdómsins til að geta hamlað framþróun hans.

  • Útdráttur er á ensku

    GATA2 deficiency is a newly defined immunodeficiency syndrome caused by heterozygous autosomal dominant or de novo mutations in the GATA2 gene. It is characterized by opportunistic infections, lung diseases and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia. GATA2 is a zinc-finger transcription factor, essential for normal hematopoiesis. In Iceland at the onset of this study, 5 siblings were known to have a GATA2 mutation (c.1061C>T), being the fourth generation with hematologic disease (family #1). Another unrelated individual was also suspected to carry a GATA2 mutation (family #2).
    Aims of this study was to describe the epidemiology and clinical characteristics of GATA2 carriers within their family, both deceased and alive relatives. We also wanted to see how they responded to pneumococcal-, human papillomavirus- and tetanus vaccinations in hope to prevent infections. The siblings and their relatives and the one unrelated individual were interviewed, clinical symptoms were assessed, and genetic material was collected for investigation. Those who were alive and found to have a GATA2 mutation were further evaluated for lung and bone marrow disease. Colony forming units were cultured from bone marrow aspirate.
    21 individuals of family #1 participated, but no other that the five siblings did carry the GATA2 mutation. We confirmed that 5 of 9 deceased relatives of family #1 with a hematological disease carried the mutation. Four of five siblings were found to have myelodysplastic syndrome and the two oldest were found to have a lung disease. The oldest sister died under the course of the research. The individual in family #2 was found to have lost 4 of his close relatives in hematological disease and has a previously unreported GATA2 mutation in intron 5, single base mutation of 5th base, along with his deceased daughter. Colony growth from bone marrow was significantly lower for the GATA2 deficiency group compared to controls for white cell progenitors and multipotential progenitor cells but similar for erythroid progenitor cells. Individuals with a GATA2 mutation show lower response to pneumococcal vaccine than the control group but reach protective levels of antibody response to serotypes 4, 6B, 7F, 8 and 19F but not 12F. They all showed response to tetanus vaccine.
    GATA2 deficiency is rare and newly described. We today know of five Icelandic individuals alive today with a GATA2 mutation, all coming from families with a high incidence of malignant bone marrow diseases. Further studies are necessary to improve our knowledge about these conditions and develop therapeutic options to halt its progress.

Styrktaraðili: 
  • Rannís
Samþykkt: 
  • 16.6.2020
URI: 
  • http://hdl.handle.net/1946/36269


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
monika_freysteinsdottir_meistararitgerd.pdf2.8 MBLokaður til...15.06.2022HeildartextiPDF
monika_yfirlysing.pdf254.19 kBLokaðurPDF