Fatty acid metabolism and SNPs related to obesity in a longitudinal study of Swedish men: Predictors of metabolic syndrome

Abstract

The prevalence of obesity has risen dramatically in the last decades and its comorbidities, such as metabolic syndrome (MetS) and cardiovascular disease, are the major cause of mortality worldwide.This study was a part of the Uppsala longitudinal study of men (ULSAM), conducted in men born in the 1920s living in Uppsala at the age of 50 (N = 2322) and followed-up at age 70 (N = 1221).The aims of the present study were two-fold. Firstly, to investigate the associations between the single nucleotide polymorphisms (SNPs), on the SCD1 (stearoyl-CoA desaturase) gene and SNPs that had previously been associated with body mass index (BMI) or obesity in genome-wide association studies, with variables reflecting metabolic health. The variables reflecting metabolic health were fatty acid (FA) variables, fasting blood glucose, abdominal skinfold thickness, lipids and lipoproteins, and blood pressure in the ULSAM cohort at age 50. Secondly, to investigate to what extent SNPs, that significantly are associated with metabolic variables at age 50, affected the risk of developing MetS in the ULSAM cohort at age 70.SNPs with minor allele frequencies of > 1% and Hardy–Weinberg equilibriums of P < 0.001 were included. Furthermore, only one SNP in each linkage disequilibrium was selected in the final models. Subjects with genotypic call rate of < 95% were removed. Before the prediction modelling, a purposeful hypothesis-driven approach was used for the predictor variable selection. Variables were prioritized in the possible order of effect on the outcome health status at age 70. Non-normal variables were transformed and SNPs were coded as 0 for non-carriers, 1 for heterozygotes, and 2 for homozygotes of the minor allele. Subjects who had MetS at the beginning of the study, subjects who were underweight, all but one of each sibling group, and subjects who were missing MetS diagnostic variables at age 70 were removed before conducting binary regression analysis. Significant associations of SNPs were mainly with enzymes and/or FAs in cholesteryl esters, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Variables of the ULSAM cohort that significantly correlated with one or more SNPs at age 50 were 16:1n-7, 22:6n-3, SCD-16, delta-5-desaturase (D5D), elongase, and HDL-C. The D5D enzyme activity had the greatest number of significant correlations with SNPs. Unexpectedly, none of the SNPs, that were selected because of their associations with BMI, were significantly associated with BMI in the ULSAM cohort, nor were SNPs on the SCD1 gene significantly associated with SCD activity in the ULSAM cohort. In the final binary regression model that best predicted MetS, BDNF rs7103411 heterozygotes (OR = 1.95, P = 0.01), homozygotes for the minor allele of FTO rs1558902 (OR = 3.07, P = 0.003), and variables at age 50, where low activity of D5D (OR = 0.05, P = 0.02), high percentage of 20:5n-3 (OR = 15.5, P < 0.001), high fasting blood glucose (OR = 1.84, P = 0.01), high abdominal skinfold thickness (OR = 17.7, P < 0.001), low serum HDL-C (OR = 0.16, P < 0.001), and high apolipoprotein B (OR = 10.2, P < 0.001) significantly increased the risk of developing MetS at age 70 in the ULSAM cohort. The findings suggest that some SNPs, that have previously been associated with BMI, may have an impact on FA metabolism. This may lead to various metabolic dysregulations later in life, making these SNPs, specifically FTO rs1558902 and BDNF rs7103411, and FA metabolism (specifically D5D activity), a way to assess people early who are at risk of developing MetS later in life in order to encourage lifestyle changes. These SNPs and FA variables could be potential drug-targets in cases where lifestyle changes do not work.

Algengi offitu hefur aukist gríðarlega á síðustu áratugum um allan heim og samfara því sjúkdómar, svo sem efnaskiptavilla og hjarta- og æðasjúkdómar, sem eru helsta dánarorsök í heiminum. Þessi rannsókn var hluti langsniðsrannsóknar fullorðinna sænskra karlmanna í Uppsölum (Uppsala longitudinal study of men, ULSAM) fæddum á þriðja áratugnum. Rannsóknin var framkvæmd þegar þátttakendurnir voru 50 ára (N = 2322) og endurtekin þegar þeir voru 70 ára (N = 1221). Markmið rannsóknarinnar var tvíþætt. Annars vegar, að rannsaka fylgni á milli einbasabreytileika (SNPs), bæði á SCD1 (stearoyl-CoA desaturasi) geninu og SNPs sem tengdir hafa verið við líkamsþyngdarstuðul (LÞS) eða offitu í erfðamengis-tengslagreiningum (genome-wide association studies, GWAS) við breytur sem endurspegla efnaskiptaástand líkamans. Þessar breytur eru efnaskipti fitusýra (FS), fastandi blóðsykur, kviðklípumæling, lípíð og lípóprótín í blóði, og blóðþrýstingsmælingar í ULSAM þýðinu við 50 ára aldur. Hins vegar, að kanna hvort að SNPs sem höfðu marktæka fylgni við efnaskiptabreytur við 50 ára aldur höfðu áhrif á þróun efnaskiptavillu í ULSAM þýðinu við 70 ára aldur. Fyrir gerð forspárlíkansins var tilgátumiðuð aðferð notuð við val á forspárbreytum. SNPs með algengi sjaldgæfra basa yfir 1% og í Hardy-Weinberg jafnvægi (P < 0.001), og aðeins einn SNP í hverju tengslaójafnvægi voru valdir í lokamódelin. Þátttakendur með undir 95% erfðagagna voru fjarlægðir. Breytunum var forgangsraðað eftir líklegustu röð áhrifa á útkomu efnaskiptavillu við 70 ára aldur. Breytum var umbreytt ef þær voru ekki normaldreifðar, og SNPs voru kóðuð sem 0 fyrir þá sem voru arfhreinir af algengari basanum, 1 fyrir arfblendingja, og 2 fyrir þá sem voru arfhreinir af sjaldgæfari basanum. Fyrir tvíkosta lógíska aðhvarfsgreiningu voru 50 ára þátttakendurnir, sem voru með efnaskiptavillu, voru í undirþyngd, og allir nema einn af hverjum systkinahópi fjarlægðir. Einnig voru allir þeir fjarlægðir, sem ekki voru með öll gögn til að greina efnaskiptavillu við 70 ára aldur. Marktæk fylgni SNPs voru aðeins við ensím og/eða FS í kólesterýl esterum auk háþéttni lípóprótín kólesteróls (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C). Breytur ULSAM þýðisins sem höfðu marktæka fylgni við einn eða fleiri SNPs við 50 ára aldur voru 16:1n-7, 22:6n-3, SCD-16, delta-5-desaturasi (D5D), elongasi, og HDL-C. Óvænt niðurstaða var að engir SNPs sem voru valdir vegna tengsla við LÞS tengdust marktækt LÞS, né tengdust SNPs á SCD1 geninu marktækt SCD virkni í ULSAM þýðinu.Forspárbreytur lokaútgáfu tvíkosta lógíska aðhvarfsgreiningalíkansins við 50 ára aldur, sem marktækt juku áhættuna á því að þróa efnaskiptavillu við 70 ára aldur í ULSAM þýðinu voru: BDNF rs7103411 arfblendingar (OR = 1.95, P = 0.01), FTO rs1558902 arfhreinir af sjaldgæfari basa (OR = 3.07, P = 0.003), lág virkni D5D (OR = 0.05, P = 0.02), há prósenta 20:5n-3 (OR = 15.5, P < 0.001), hár fastandi blóðsykur (OR = 1.84, P = 0.01), há kviðklípugildi (OR = 17.7, P < 0.001), lág HDL-C gildi í sermi (OR = 0.16, P < 0.001), og há apólípóprótín B gildi í sermi (OR = 10.2, P < 0.001). Niðurstöðurnar benda til þess að sumir SNPs sem hafa áður verið tengdir við LÞS hafi áhrif á efnaskipti FS og geti leitt til víðtækrar efnaskiptaóreglu seinna í lífinu. SNPs, aðallega FTO rs1558902 og BDNF rs7103411, og efnaskipti FS, þar með talið D5D virkni, geta því verið leið til að greina þá einstaklinga snemma sem eru í aukinni hættu á að þróa með sér efnaskiptavillu og hvetja þá til lífsstílsbreytinga. Einnig geta SNPs og efnaskiptabreyturnar mögulega nýst til lyfjaþróunnar í þeim tilfellum þar sem gera þarf meira inngrip en lífsstílsbreytingar til að draga úr áhættu á efnaskiptavillu.