Isolated familial mutation T226S in SMAD3 linker domain examined in relation to thoracic aortic aneurysm

Abstract

Ósæðarglúpar í brjóstholi er erfiður viðureignar þar sem einkennin eru í upphafi lítil sem engin og greining á sjaldan stað áður en í óefni er komið. Hættan stafar aðallega af því að ósæðin rofnar fyrirvaralaust en að öðru leyti gerir sjúkdómurinn lítið vart við sig. Það hefur verið tilviljun háð hvort ástandið greinist áður en að ósæð rofnar en þá eru lífslíkur aðeins um 10%. Fylgni Marfan og Loeys-Dietz heilkenna við ósæðarglúp í brjóstholi hefur lengi verið þekkt en undanfarin ár hefur uppgvötun á fylgni nokkurra stakra, ættgengra stökkbreytinga við sjúkdóminn aukið innsýn á arfgengi hans. Í þessu verkefni var tekin fyrir amínósýrubreyting á tengi-hneppi í SMAD3 í TGFβ boðleiðinni en hún breytir amínósýru í stöðu 226 úr týrósíni í serín. Rannsakað var hvort þessi tiltekna stökkbreyting bætti við auka fosfórunarseti á tengihneppið. Rannsóknir verkefnisins miðuðust að því að finna sameinda- og frumulíffræðilegar skýringar á því hvernig sú stökkbreyting leiði til myndunar á ósæðargúlpi og útskýra hlutverk SMAD3 í sjúkdóminum. Í þeim tilgangi var genum ferjað í HUVEC og HEK-293T frumur, könnuð voru víxlverkunaráhrif próteina, og tjáning próteina var könnuð með boðerfnaörvun og flúrljómuð og mynduð. Niðurstöður þessara rannsókna voru ekki fullnægjandi til að svara rannsóknar-spurningunni. Að lokum var þrívíðarbygging próteinsins greind út frá umbrotslíkönum úr AlphaFold sem sýndi fram á lítinn sem engan mun á prótein byggingu frá stökkbreyttri arfgerð og þeim úr villigerðinni.