Low frequency variants in CYP2R1 associated with circulating vitamin D levels; the curious case of p.Pro36Leu

Abstract

Hlutverk og mikilvægi D-vítamíns í kalk- og fosfatbúskap líkamans, sem stuðlar að réttri uppbyggingu og styrk beina, er vel þekkt. Nýlegar rannsóknir hafa þó gefið til kynna að þetta sé ekki eina hlutverk D-vítamíns og að fullnægjandi magn þess geti átt þátt í að koma í veg fyrir ýmsa sjúkdóma, svo sem krabbamein og sykursýki. Þetta hefur vakið mikla athygli og umræður, ekki síst vegna algengi D-vítamín skorts á heimsvísu, en vegna ósamræmis milli niðurstaða ólíkra rannsókna er enn ekki ljóst hvort svo sé. Aukin þekking á þáttum sem hafa áhrif á D-vítamín búskap líkamans er mikilvæg til þess að varpa betur ljósi á öll hlutverk D- vítamíns og áhrif þess á almenna heilsu. Tengslaleit í erfðamengjum (e. genome wide association study) er gífurlega öflug aðferð til þess að bera kennsl á erfðafræðilega þætti sem hafa áhrif á svipgerðir. Tilgangur þessarar rannsóknar var að framkvæma slíka tengslaleit til að finna erfðabreytur (e. sequence variants) í CYP2R1 geninu sem hafa áhrif á D-vítamín búskap. CYP2R1 skráir fyrir mikilvægu ensími í efnaskiptaferli D-vítamíns en erfðabreytur í þessu geni geta valdið sjaldgæfri tegund af beinkröm. Notast var við gögn frá Íslenskri Erfðagreiningu og UK Biobank gagnasafninu til þess að finna erfðabreytur sem tengjast D-vítamín magni í blóði og meta líffræðilegar afleiðingar þeirra, svo sem áhrif á tjáningu eða byggingu ensímsins. Ein þessara erfðabreyta, p.Pro36Leu, vakti sérstaka athygli þar sem ólíkt öðrum erfðabreytum í CYP2R1 tengist hún auknu D-vítamín magni í blóði. Við samanburð á tíðni p.Pro36Leu innan þeirra hópa sem voru rannsakaðir kom í ljós að hæsta tíðnin finnst á Íslandi. Vegna sérstöðu p.Pro36Leu var ítarlega rætt um líffræðilegar afleiðingar erfðabreytunnar á ensímið og gerðar tillögur um mögulegar tilraunir sem mætti framkvæma til að meta slík áhrif.

The best defined biological function of vitamin D is its role in regulation of calcium and phosphorus homeostasis, which is a fundamental process to maintain optimal bone health. Interest in additional biological effects of vitamin D has grown substantially in light of the increasing prevalence of vitamin D deficiency worldwide and recent studies have suggested that adequate vitamin D levels could have protective effects against various diseases, such as cancer and diabetes. However, some of these studies have caused much debate due to inconclusive results or lack of quality in the study design, thus highlighting the necessity of further studies to fully understand the role of vitamin D. Identification of genetic factors influencing vitamin D levels could provide clues about the additional functions of vitamin D. In this study, a genome wide association study was performed to identify sequence variants in CYP2R1 that are significantly and independently associated with vitamin D levels. CYP2R1 encodes for a central enzyme in vitamin D metabolism and variants in this gene have been reported to cause a rare form of rickets called vitamin D hydroxylation- deficient rickets, type 1B. This study was based on datasets from deCODE Genetics and the publicly available UK Biobank. We identified five variants in CYP2R1 that are significantly and independently associated with vitamin D levels. One of these is a rare missense variant called p.Pro36Leu, which attracted special attention as it is the only one where the minor allele is associated with elevated vitamin D levels and is observed at a higher frequency in Iceland than in all other tested populations. The biological consequences of the identified variants were evaluated, with specific focus on the p.Pro36Leu variant.