is Íslenska en English

Lokaverkefni (Meistara)

Háskóli Íslands > Heilbrigðisvísindasvið > Meistaraprófsritgerðir - Heilbrigðisvísindasvið >

Vinsamlegast notið þetta auðkenni þegar þið vitnið til verksins eða tengið í það: https://hdl.handle.net/1946/48664

Titill: 
  • Titill er á ensku ALKBH3 and FTO: New Epitranscriptomic Regulators of DNA Double-Strand Break Response
  • ALKBH3 og FTO: Nýir sviperfða stjórnendur á viðgerðum á tvíþátta DNA rofi
Námsstig: 
  • Meistara
Útdráttur: 
  • Í þessari rannsókn er hlutverk ALKBH3 og FTO í viðgerðum á tvíþátta DNA brotum skoðað. Tvíþátta DNA brot eru meðal alvarlegustu skemmda sem frumurnar okkar verða fyrir. Ef ekki er gert við þessar skemmdir, eða ranglega gert við, geta þær leitt til stökkbreytinga, litningayfirfærsla, og sjúkdóma t.d. krabbameins. Nýleg rannsókn frá rannsóknarhópnum okkar sýndi fram á að ALKBH3 er metýlerað á stýrilsvæði í ~20% brjóstakrabbameina og að sterk fylgni sé milli aukins hlutfalls metýleringa og verri lífslíkum. Einnig hafa frumgögn hópsins bent til þess að ALKBH3 og FTO spili hlutverk í að viðhalda próteintjáningu RNF168 með sviperfðastjórnun, en slíkt er mikilvægt til að viðhalda stöðugleika erfðaefnisins og skilvirkum viðgerðum á tvíþátta DNA brotum. Í dag er hlutverk ALKBH3 og FTO í brjóstakrabbameinum óþekkt og orsökin bakvið verri lífslíkur brjóstakrabbameinssjúklinga sem skortir ALKBH3 er óljós. Þar af leiðandi er tilgangur rannsóknarinnar að skilgreina hlutverk ALKBH3 og FTO í viðgerðum á tvíþátta DNA brotum, ásamt mögulegum áhrifum þeirra á lyfjameðferðir og framvindu brjóstakrabbameina.
    Með því að meta skilvirkni viðgerða á tvíþátta DNA brotum bendir tap á ALKBH3, FTO og RNF168 til þess að jafnvægi milli viðgerðarferla raskist og þ.a.l. mögulega eykur óstöðugleika erfðaefnisins. Einnig, með því að framkvæma lífvænleikatilraunir, benda niðurstöður okkar til þess að skortur á ALKBH3, FTO og RNF168 auki næmi gegn meðferðarlyfjunum Mitomycin C og Neocarzinostatin. Þá þykir áhugavert að frumur sem skortir ALKBH3 sýna fram á ónæmi gegn meðferð með PARP hindrum, tegund markvissrar krabbameinsmeðferðar sem hefur verið notuð gegn krabbameinum sem hafa galla í endurröðunarviðgerð. Því ályktum við að ALKBH3 og FTO hafi mögulegt hlutverk í viðgerðum á tvíþátta DNA brotum ásamt því að eiga möguleika til að nýtast sem lífvísar fyrir lyfjameðferð. Við væntum þess að rannsóknin sé upphafspunktur fyrir áframhaldandi rannsóknir á ALKBH3 í tengslum við ónæmi gegn PARP hindrum, sem væri mögulega nýtt hlutverk fyrir þetta prótein.

  • Útdráttur er á ensku

    In this study, we investigate the role of ALKBH3 and FTO in DNA double-strand break (DSB) response. DNA DSBs are among the most cytotoxic forms of damage our cells encounter. If not repaired or incorrectly repaired, they can lead to mutations, chromosomal translocations, and diseases such as cancer. A recent study from our research group found that ALKBH3 is promoter-methylated in ~20% of breast cancers, and higher levels of methylation correlate with worse patient survival outcomes. Furthermore, preliminary data from our group suggests that ALKBH3 and FTO play a role in maintaining the balance of RNF168 protein expression via epitranscriptomic regulation, which is required for genomic stability and efficient DNA DSB repair. Currently, the role of ALKBH3 and FTO in breast cancer is unclear, and the reason for poor survival outcomes in ALKBH3-deficient breast cancer patients is not fully understood. Therefore, the purpose of this study is to characterize the implication of ALKBH3 and FTO in DNA DSB repair, and their potential implication for cancer treatment and progression.
    Here, by assessing DNA DSB repair efficiency, we exhibit disrupted DNA DSB repair dynamics following the loss of ALKBH3, FTO, and RNF168, potentially contributing to increased genomic instability. Additionally, by performing survival assays, we exhibit increased sensitivity to the therapeutic agents Mitomycin C and Neocarzinostatin. Interestingly, resistance is observed in ALKBH3-deficient cells following PARP inhibitor (PARPi) treatment, a form of targeted cancer therapy frequently used in the treatment of homologous recombination (HR)-defective tumors. We, therefore, conclude that ALKBH3 and FTO have a potential role in DNA DSB repair, and they harbor the potential as therapeutic biomarkers for cancer treatment. We anticipate this study to be a starting point for further studies into PARPi resistance resulting from ALKBH3 deficiency, potentially establishing a novel role for this demethylase.

Styrktaraðili: 
  • Göngum Saman
Samþykkt: 
  • 10.10.2024
URI: 
  • https://hdl.handle.net/1946/48664


Skrár
Skráarnafn Stærð AðgangurLýsingSkráartegund 
Thesis_MSc_Final_September2024_BDJ.pdf6,49 MBLokaður til...10.10.2029HeildartextiPDF
Yfirlysing_Skemman_BDJ.pdf205,5 kBLokaðurYfirlýsingPDF