Advances Towards the Total Synthesis of Flustramine Q: A Marine Derived Cholinesterase Inhibitor

Abstract

The prevalence of Alzheimer’s disease (AD) and dementia is rising due longer life expectancy and a growing population of elderlies. Although immense efforts have been invested in AD,the effective treatment options are still scarce. The development of new therapies, as well optimization of existing treatments, remains a pressing matter. Acetylcholine esterase (AChE)inhibitors are the current first-line therapy for symptomatic treatment of Alzheimer’s by disease delaying onset and prolonging quality of life.Flustramine Q is a brominated alkaloid isolated from the marine bryozoan Flustra foliacea, and a potential new drug lead for AChE inhibition. In a recently published in vitro study, flustramine Q demonstrated an IC50 value of 9.6 µM. These results triggered further interest to investigate flustramine Q further as a natural product, not only in the pursuit of new Alzheimer’s therapies. What makes flustramine Q interesting is that virtually nothing else is known about the compound, asides it’s ability to inhibit AcHE.The presented work built on a prior synthesis attempt towards flustramine Q which completed the third step out of the proposed nine-step total synthesis, in addition to important investigations made on model substrates to facilitate this work. Based on a retrosyntheticanalysis provided, the aim of the project was to execute the complete synthetic pathway starting from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid. During the process, the aromatic nitro reduction reaction performed in step 4 was identified as a crucial bottleneck as low yields were obtainedfrom all tested entries (5-20%). The key intramolecular Dieckeman cyclization step, however,was shown to be highly successful.To summarize briefly, seven steps out of nine in the proposed synthetic route were completed in this work, importantly advancing prior work for completion of the flustramine Q total synthesis, and future exploration of the compound’s pharmaceutical potential.

Tíðni Alzheimer-sjúkdóms (AD) og heilabilunar fer vaxandi samhliða hækkandi meðalaldri og fjölgun aldraðra. Þrátt fyrir að mikilli vinnu hafi verið varið í rannsóknir á AD eru áhrifarík meðferðarúrræði enn takmörkuð. Þróun nýrra meðferða og betrumbætur á núverandi meðferðum er því enn brýnt málefni. Acetýlkólínesterasahemlar (AChE) hemlar eru núverandi fyrsta val í meðferð við einkennum AD sem hefur markmið að seinka versnun og viðhaldalífsgæðum.Flústramín Q er brómeraður alkalóíði sem hefur verið einangraður úr sjávarmosadýrinu Flustra foliacea og telst mögulega nothæfur í frekari lyfjaþróun sem AChE hemill. Í nýlegri in vitro rannsókn sýndi flústramín Q IC50 gildi upp á 9.6 µM. Niðurstöðurnar vöktu áhuga á frekarirannsóknum á flústramíni Q sem náttúrulegu efni, ekki aðeins með það markmið að þróa ný lyf gegn AD. Það sem gerir flústramín Q sérlega áhugavert er að það er lítið sem ekkert vitaðum efnið, fyrir utan getu þess til að hemja AChE.Verkefnið byggir á fyrri tilraun til efnasmíða á flústramíni Q, þar sem lokið var við þriðja skrefið af fyrirhuguðum níu skrefa heildar efnasmíðaferli. Auk þess voru gerðar mikilvægar rannsóknir á módelefnum, sem líkjast byggingu markefna í efnasmíðaferlinu, sem auðvelduðuframkvæmd þessa verkefnis. Byggt á baksmíðagreiningu var markmið verkefnisins aðheildarefnasmíða flústramín Q út frá upphafsefninu 4-brómo-2-nítróbensósýru. Við framgang verksins reyndist afoxun arómatískrar nítróafleiðu í skrefi 4 vera verulegur flöskuháls, þar semallar tilraunir (entries) skiluðu lágum heimtum (5-20%). Hinsvegar, reyndist lykilskref rannsóknarinnar, innan sameindar Dieckmann þéttihvarf vera afar árángursríkt.Að lokum má nefna að sjö af níu skrefum í efnasmíðaferlinu var lokið í þessu verkefni. Markar það mikilvægar framfarir í heildarefnasmíði flústramíns Q og leggur grunn að frekari rannsóknum á lyfjafræðilegum möguleikum efnisins.